إطالة QT (فى رسم القلب) المرتبط باستعمال مضادات الذهان

يرتبط إستعمال العديد من الأدوية النفسية بحدوث تغيرات فى رسم القلب ECG , ومن المحتمل أن بعض هذه الأدوية تسبب اضطراب نظم ضربات القلب البطينية Ventricular arrhythmia خطير, وكذلك التوقف المفاجئ لعضلة القلب الذى قد يؤدى إلى الوفاة. وبشكل أكثر تحديدا, فإن مضادات الذهان تقوم بإغلاق قنوات البوتاسيوم فى خلايا القلب ويرتبط إستعمالها بحدوث إطالة QT interval (فى رسم القلب), وهو أحد عوامل حدوث اضطراب نظم ضربات القلب البطينية ventricular arrhythmia torsade de pointes  والتى تكون أحيانا خطيرة وقد تؤدى إلى الوفاة. وتوضح بعض الدراسات case-controlled studies أن إستعمال معظم مضادات الذهان يرتبط بزيادة معدل الوفاة المتعلق بالتوقف المفاجئ للقلب . ومن المحتمل أن تكون هذه الخطورة بسبب تأثير الجهد المحدث لإضطرابات نظم ضربات القلب arrythmogenic potential لمضادات الذهان. ويرتبط إجمالى نسبة الخطورة بالجرعة المستخدمة من مضادات الذهان وهو فعليا – بالرغم من إنخفاض النسبة – اكثر خطورة من ندرة المحببات المميتة fatal agranulocytosis المرتبطة باستعمال كلوزابين. وتعتبر مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات tricyclic antidepressant مضادة لقنوات الصوديوم Na channel antagonists وتسبب إطالة وقت QRS interval and QT interval (فى رسم القلب) وهذا التأثير يظهر بشكل واضح فقط بعد إستعمال جرعات زائدة overdose .

إن متابعة رسم القلب ECG خاصة فيما يتعلق بالتغيرات الناتجة عن إستعمال مضادات الذهان فى منشئات الصحة النفسية تعتبر عملية صعبة بسبب العديد من العوامل. على سبيل المثال, ربما يكون لدى الأطباء النفسيين خبرة محدودة فى قراءة وتفسير رسم القلب ECG interpretation . (أجهزة رسم القلب ذاتية القراءة بالكمبيوتر self reading computerized ECG devices  متوفرة وهى تساعد إلى حد ما على تعويض هذا النقص فى الخبرة). بالإضافة إلى هذا, فإن أجهزة رسم القلب ربما تكون غير متاحة فى كل الأماكن الإكلينيكية أو العلاجية بنفس الصورة المتاحة بها فى المستشفيات العامة. وكذلك, فإن الوقت المطلوب لإتخاذ قرار عمل رسم القلب ربما يكون غير متاح فى العديد من الأماكن (مثل العيادات الخارجية) والظروف المادية القاهرة للمريض أو عدم التوضيح الكامل لأهمية هذا الخطر من الطبيب للمريض أو أهله وأخيرا, فإن إتخاذ قرار عمل رسم القلب ربما يكون صعبا فى المرضى غير المتعاونين جسديا والذين يعانون من اضطرابات حادة.

إن متابعة رسم القلب ECG يعتبر أمرا ضروريا لكل المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان, ويجب أن يتم تقييم وقت QTc interval (فى رسم القلب) عند دخول المريض إلى الوحدات الداخلية بالمستشفى (لاحظ أن هذا هو المحدد فى الخطوط الإرشادية العامة للفصام – نايس NICE schizophrenia guidelines ) وعند خروجه ثم سنويا بعد ذلك.

إطالة QT (فى رسم القلب)

• إن تحديد ومعرفة وقت QT interval (فى رسم القلب) “عادة يشار إليها بـ QTc – QT corrected for heart rate المعدلة حسب معدل ضربات القلب”  أمر نافع وهام وهو مؤشر لزيادة خطورة حدوث إضطراب نظم دقات القلب البطينية imprecise indicator of risk of torsade de points  وزيادة معدلات الوفاة الناتجة عن المضاعفا القلبية cardiac mortality . وتعطى عوامل وطرق التصحيح أو التعديل المختلفة نتائج تختلف بشكل واضح.
• هناك بعض الخلاف أو الجدل حول الطبيعة الدقيقة للإرتباط بين QTc (فى رسم القلب) وخطورة حدوث اضطراب نظم ضربات القلب arrthymia , هناك دليل محدود جدا يوضح أن الخطورة ترتبط فى الأساس بمدى الإطالة الحادثة بالنسبة للحدود الطبيعية (440 مللى ثانية فى الرجال, و470 مللى ثانية فى النساء), بالرغم من وجود توقعات معروفة جيدا والتى تبدو كإثبات لبطلان هذه النظرية.  وبالرغم من هذه الشكوك, فإن تحديد QTc (فى رسم القلب) يبقى معيارا مهما فى توقع نسبة خطورة حدوث اضطراب نظم ضربات القلب arrthymia و توقف القلب المفاجئ الذى يؤدى إلى الوفاة.
• إن قياس وتقييم QTc (فى رسم القلب) يزداد صعوبة بسبب:
  • صعوبة تحديد نهاية T wave (فى رسم القلب), خاصة عند وجود U wave (وهذا ينطبق على أجهزة رسم القلب اليدوية manual و القراءة الذاتية self-reading ).
  • الإختلاف الفسيولوجى الطبيعى فى زمن QTc interval : QT تختلف مع الجنس, التوقيت من اليوم, تناول الطعام, تناول الكحوليات, الدورة الشهرية, نوع ECG lead … إلى آخره.
  • الإختلاف فى مدى أو امتداد الإطالة المتعلقة باستخدام الدواء بسبب حدوث تغيرات فى مستوى الدواء بالبلازما. فإن إطالة QTc تكون أكثر وضوحا عند وصول مستوى الدواء بالبلازما لذروته أو أعلى مستوياته وتكون أقل وضوحا عند إنخفاض مستوى الدواء بالبلازما.

التغيرات الأخرى فى رسم القلب

ربما تسبب مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات والأنواع الأخرى من مضادات الإكتئاب إطالة زمن QRS interval , خاصة مع الجرعة المفرطة أو الزائدة. وتشمل التغييرات الأخرى المتعلقة بمضادات الذهان والتى بينتها التقارير: رجفان أذينى atrial fibrillation , موجات بى عملاقة giant p waves , تغيرات فى موجات تى  T wave changes و إحصار القلب (سكتة قلبية) heart block .

تحديد مقدار الخطورة

لقد تم تقسيم الأدوية هنا حسب البيانات المتاحة عن تأثيرهم على زمن QTc interval (كما تم حسابه بواسطة Bazett’s correction formula ). الأدوية التى “ليس لها تأثير” هى تلك الأدوية التى لايوجد أى تقارير متاحة عن حدوث إطالة QTc  عند إستعمالها سواء تم استعمالها بالجرعات العلاجية أو بالجرعات المفرطة أو الزائدة. والأدوية ” ضعيفة التأثير” هى تلك الأدوية التى تفيد التقارير حدوث إطالة QTc عند إستعمالها بجرعات مفرطة أو زائدة فقط أو يحدث فقط زيادة عادية صغيرة (<10 مللى ثانية) عند إستعمالها بجرعات علاجية. والأدوية “متوسطة التأثير” هى تلك الأدوية التى تسبب إطالة QTs بوقت > 10 مللى ثانية عن المتوسط عند إستعمالها بجرعات علاجية عادية أو إذا كان رسم القلب مطلوب بصورة رسمية فى بعض الظروف أو الأحوال. أما الأدوية “عالية التأثير” فهى التى يٌلاحظ معها حدوث إطالة واسعة لـ QTc (عادة > 20 مللى ثانية مع الجرعات العلاجية العادية) أو عندما تكون متابعة رسم القلب أمر  إلزامى أو إجبارى فى صحيفة البيانات الخاصة بالمصنع.

يجب ملاحظة أن التأثير على QTc ربما لا يـؤدى equate بالضرورة مباشرة إلى خطر حدوث إضطراب نظم دقات القلب البطينية torsade de pointes أو الموت المفاجئ, بالرغم من إفتراض هذا غالبا. ويجب أيضا ملاحظة أن هذا التقسيم وبشكل محتوم يصعب إجتنابه هو تقريبى فى تقييم المشكلات المتعلقة بمتابعة وقياس QTc .

جدول تأثير مضادات الذهان على QTc (فى رسم القلب)

الأدوية التى “ليس لها تأثير” على QTc (فى رسم القلب)
أريبيبرازول – باليبيريدون (مع ملاحظة التحذير المذكور فى SPC ) – مضادات الإكتئاب مثبطات إسترجاع السيروتونين الإنتقائية SSRIs – ريبوكستين – نيفازودون – ميرتازبين – مضادات الإكتئاب مثبطات/مضادات اكسيداز احادي الامين MAOIs – كاربامازبين – جابابنتين – لاموتريجين – فالبرويت – بنزوديازبين.

الأدوية “ضعيفة التأثير” على QTc (فى رسم القلب)
أميسولبرايد – كلوزابين – فلوبنتيكسول – فلوفينازين – بيرفينازين – بروكلوربينازين – أولانزابين – ريسبيردون – سولبرايد – بوبروبيون – سيتالوبرام – موكلوبيميد – فينلافاكسين – ترازودون – ليثيوم.

الأدوية “متوسطة التأثير” على QTc (فى رسم القلب)
كلوربرومازين – ايلوبيردون – ميلبيرون – كوتيابين – زيبراسيدون – زوتيبين – مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات TCAs .

الأدوية “عالية التأثير” على QTc (فى رسم القلب)
أى مضاد ذهان يعطى بالوريد – هالوبيريدول – ميثادون – بيموزيد – سيرتيندول. أى دواء أو توليفة من الأدوية المستعملة بجرعات أكبر من الحد الأقصى المسموح به.

الأدوية “غير معلومة التأثير” على QTc (فى رسم القلب)
لوكسابين – بيبوثيازين – ترايفلواوبرازين – زوكلوبثيكسول – الأدوية مضادات الكولين (بروسيكليدين – بنزهيكسول – إلى آخره).

 

عوامل الخطورة الأخرى

يرتبط عدد من العوامل الفسيولوجية/المرضية pathological بزيادة نسبة حدوث تغيرات بـ QT (فى رسم القلب) وكذلك حدوث اضطراب نظم ضربات القلب arrhythmia (جدول 1) وكذلك العديد من الأدوية غير النفسية تؤدى إلى حدوث إطالة QT (جدول 2).

جدول 1 : العوامل الفسيولوجية التى تؤدى إلى زيادة احتمال حدوث إطالة QTc و إضطراب نظم ضربات القلب arrhythmia :

وظائف القلب:
متلازمة إطالة QT (Long QT syndrome) , قلة معدل ضربات القلب bradycardia , داء القلب الإقفارى Ischaemic heart disease , إلتهاب عضلة القلب myocarditis , الذبحة الصدرية/الجلطة القلبية myocardial infarction , تضخم عضلة البطين الأيسر يالقلب left ventricular hypertrophy .

العملية الأيضية:
إنخفاض البوتاسيوم بالدم Hypokalemia , إنخفاض الماغنسيوم بالدم Hypomagnesemia , إنخفاض الكالسيوم بالدم Hypocalcemia .

أخرى:
الإجهاد الفيزيائى/الجسدى الشديد Extreme physical exertion , الضغوط و الصدمات stress or shock , القهم (فقدان الشهية) العصابى anorexia nervosa , أقصى طرفى العمر – الأطفال و كبار السن ربما يكون لديهم قابلية أكبر لحدوث تغيرات بـ QT , والإناث.

ملاحظة: يتم ملاحظة حدوث إطالة QT  المتعلقة بحدوث نقص البوتاسيوم بالدم Hypokalemia بشكل أكثر شيوعا فى حالات الدخول الذهانية الحادة. وكذلك يجب إدراك أن هناك عدد من العوامل الوراثية genetic والجسدية ربما لا يتم إكتشافها فى الفحص الروتينى ولكن من المحتمل أن تجعل المرضى أكثر إستعدادا وقابلية لحدوث اضطراب نظم ضربات القلب  arrhythmia .

جدول 2: الأدوية غير النفسية المرتبطة بحدوث إطالة QT :

المضادات الحيوية:
إريثروميسن – كلاريثروميسن – امبيسللن – كو-ترايميكثازول – بنتاميدين (بعض كوينولونز 4 تؤثر على QTc – انظر إلى النشرة الخاصة بالمصنع)

مضادات الملاريا:
كلوروكوين – ميفلوكوين – كيونين.

الأدوية المضادة لإضطراب نظم ضربات القلب  antiarrhythmia :
كوينيدين – ديسوبراميد – بوكايناميد – سوتالول – أميودارون – بريتليم.

أخرى:
أمانتادين – سيكلوسبورن – دايفنهيدرامين – هيدروكسيزين – نيكارديبين – تاموكسيفين.

متابعة رسم القلب

قياس QTc فى كل المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان:

• عند الحجز فى المستشفى.
• قبل الخروج من المستشفى ثم متابعة سنوية.

الخطوات أو الإجراءات التى يجب إتخاذها:

• QTc < 440 مللى ثانية (الرجال) أو < 470 مللى ثانية (السيدات) :

ليس هناك خطوات يجب إتخاذها إلا فى حالات التغيرات غير الطبيعية فى شكل T-wave , يوضع فى الإعتبار التحويل إلى أخصائى أمراض القلب عند وجود أى شك.

• QTc > 440 مللى ثانية (الرجال) أو > 470 مللى ثانية (السيدات) لكن < 500 مللى ثانية:

يوضع فى الإعتبار تقليل الجرعة أو التغيير إلى دواء له تأثير أقل أو أضعف, إعادة رسم القلب ويوضع فى الإعتبار تحويل المريض إلى أخصائى أمراض القلب.

• QTc > 500 مللى ثانية:

يتم إيقاف الدواء المحتمل أن يكون السبب قى هذا التغير مع التغيير إلى دواء له تأثير أقل أو أضعف, تحويل المريض فى الحال إلى أخصائى أمراض القلب.

• التغيرات غير الطبيعية فى شكل T-wave :

مراجعة الخطة العلاجية كلها. يوضع فى الإعتبار تقليل الجرعة أو التغيير إلى دواء له تأثير أقل أو أضعف, تحويل المريض فى الحال إلى أخصائى أمراض القلب.

منع العملية الأيضية metabolic inhibition

(آثار قلة تكسير الدواء فى القناة الهضمية وبالتالى زيادة نسبة الدواء بالدم)

يعتمد تأثير الدواء على زمن QTc interval عادة على مستوى الدواء بالبلازما. ولذلك فإن التفاعلات الدوائية مهمة جدا خاصة عندم يؤدى منع العملية الأيضية إلى زيادة مستوى الدواء – الذى يؤثر على QTc – بالبلازما. إن الأدوية التى تمنع العملية الأيضية والتى تستعمل بشكل شائع تشمل: فلوفوكسامين, فلوكستين, باروكستين, و فالبرويت.

عوامل الخطورة الأخرى على الجهاز الدورى والقلب

إن احتمال حدوث اضطراب نظم ضربات القلب arrhythmia والتوقف المفاجئ لعضلة القلب الذى قد يؤدى إلى الوفاة والمرتبطان باستعمال مضادات الذهان هو أمر مهم جدا ولابد من وضعه فى الإعتبار. وعلى الرغم من أهمية أمراض الجهاز الدورى والقلب, فإن بعض عوامل الخطورة الأخرى مثل التدخين, السمنة والبدانة, نقص/ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose tolerance تسبب زيادة فى نسب حدوث المضاعفات المرضية ونسب الوفاة أكبر كثيرا من هذه النتائج غير المؤكدة التى يسببها حدوث تغيرات فى QT . راجع الفصول المتعلقة بمناقشة هذه المشكلات.

ملخص

• فى غياب الإحصائيات والبيانات النهائية أو الحاسمة, فإنه يفترض إرتباط كل مضادات الذهان بحدوث توقف مفاجئ بالقلب والذى يؤدى إلى الوفاة.
• يجب وصف أقل الجرعات العلاجية الممكنة مع تجنب إستخدام العديد من الأدوية فى نفس والوقت وكذلك تجنب التفاعلات الأيضية.
• يتم عمل رسم القلب عند حجز المريض بالمستشفى, وقبل خروجه, ثم فحص دورى سنوى.