مضادات الذهان ومرض السكرى و نقص تحمل الجلوكوز

مضادات الذهان ومرض السكرى و نقص/ضعف تحمل الجلوكوز
Antipsychotics, diabetes and impaired glucose tolerance

الفصام:

يبدو الفصام مرتبطا بمعدلات عالية نسبيا من مقاومة الإنسولين Insulin resistence ومرض السكرى – وهى ملاحظة تسبق إكتشاف مضادات الذهان المؤثرة.

مضادات الذهان:

هناك العديد من البيانات التى تربط بين مرض السكرى وإستعمال مضادات الذهان, لكنها غير كاملة. فإن المشكلة الرئيسية تكمن فى أن الدراسات المتعلقة بمعدلات الحدوث والإنتشار للمرض تتولى القيام بفحص شامل او متماثل لمرض السكرى. وكلاهما لايحتمل أن يكون صحيحا. والعديد من الدراسين لايضع فى الإعتبار عوامل الخطورة الأخرى التى تؤدى إلى حدوث مرض السكرى. ولذلك نجد فروق صغيرة بين الأدوية تجعل من الصعب إثبات تأثير هذه الأدوية بالدليل بل ربما تكون فى النهاية غير مهمة فى كل الحالات؛ فتكون النتيجة النهائية وجود زيادة محتملة لحدوث مرض السكرى فى كل مرضى الفصام الذين يستعملون أى نوع من مضادات الذهان.
إن آليات حدوث مرض السكرى المتعلق باستعمال مضادات الذهان تبقى غير واضحة, لكنها ريما تشمل: التأثير المضاد على مستقبلات 5HT2A/5HT2C , زيادة الدهون أو الشحميات, زيادة الوزن, ومقاومة ليبتين leptin resistence .

الجيل الأول من مضادات الذهان:

إن مشتقات فينوثيازين قد إرتبطت طويلا بحدوث نقص/ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose tolerance ومرض السكرى. وقد أوضحت الدلائل زيادة معدلات انتشار مرض السكرى بعد البدء فى استعمال مضادات الذهان التقليدية وإنتشار إستعمالها. ويبدو معدل انتشار نقص/ضعف تحمل الجلوكوز  impaired glucose toleranceأكبر عند إستعمال فينوثيازين aliphatic phenothiazines منه عند استعمال فلوفينازين أو هالوبيريدول. وكذلك ظهر فرط الجلوكوز hyperglycemia مع أدوية تقليدية أخرى مثل لوكسابين, وهناك بيانات أخرى تؤكد إرتباطه باستعمال هالوبيريدول. وهناك دراسات توضح عدم وجود اختلاف بين مضادات الذهان من الجيل الأول أو الجيل الثانى من حيث ميلهم لإحداث مرض السكرى, بينما تبين دراسات أخرى وجود زيادة متواضعة – لكنها هامة وواضحة إحصائيا – فى نسبة حدوث مرض السكرى عند إستعمال الجيل الثانى من مضادات الذهان.

الجيل الثانى من مضادات الذهان:

كلوزابين:

لقد إرتبط إستعمال كلوزابين بشكل قوى بظهور زيادة سكر الدم hyperglycaemia , و نقص/ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose tolerance و حماض كيتونى سكرى (غيبوبة سكر)diabetic ketoacidosis . وتبدو نسبة حدوث مرض السكرى أكبر مع كلوزابين عنها مع الأدوية الأخرى من الجيل الثانى لمضادات الذهان ومضادات الذهان التقليدية, خاصة فى المرضى الأحدث فى السن بالرغم من أن هذا ليس أمرا ثابت الحدوث.

وقد تصل نسبة حدوث مرض السكرى إلى ثلث المرضى بعد 5 سنوات من العلاج. وهناك العديد من حالات مرض السكرى تمت ملاحظتها فى أول 6 شهور من العلاج وبعضها ظهر خلال الشهر الأول, وبعضها ظهر بعد مرور العديد من السنوات. وأيضا أشارت بعض التقارير إلى حدوث الوفاة نتيجة لحدوث حماض كيتونى سكرى (غيبوبة سكر) diabetic ketoacidosis . إن مرض السكرى المرتبط بإستعمال كلوزابين لايتعلق بالضرورة بالسمنة أو وجود تاريخ عائلى للإصابة بمرض السكرى.

ويبدو أن كلوزابين يؤدى إلى زيادة مستوى الإنسولين بالبلازما فى نمط مرتبط بمستوى كلوزابين بالبلازما, وقد أظهرت التجارب أن لديه احتمالا وقابلية اكثر من مضادات الذهان التقليدية لزيادة مستوى الجلوكوز والإنسولين بالبلازما بعد جرعة من الجلوكوز بطريق الفم . وربما تمر معظم حالات مرض السكرى المرتبط باستعمال كلوزابين دون ملاحظتها. ولذلك فإنه من الضرورى الفحص الدورى للكشف عن مرض السكرى وهو يبين معدل الإنتشار المرتفع لمرض السكرى فى المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين.

أولانزابين:

بصورة مماثلة لـ كلوزابين, يرتبط إستعمال أولانزابين بظهور نقص/ضعف تحمل الجلوكوز و مرض السكرى و حماض كيتونى سكرى (غيبوبة سكر) . ويبدو أن كلوزابين وأولانزابين يسببان بشكل مباشر بحدوث مقاومة للإنسولين. وقد ظهرت نسبة إحتمال حدوث مرض السكرى مع أولانزابين أكبر منها مع الجيل الأول من مضادات الذهان وخاصة فى المرضى الأحدث سناً. إن الإطار الزمنى لظهور مرض السكرى لم يتم تحديده لكن نقص/ضعف تحمل الجلوكوز يبدو حدوثه حتى مع غياب السمنة أو التاريخ العائلى للإصابة بمرض السكرى. وعلى الأرجح فإن أولانزابين أكثر ميلا لإحداث مرض السكرى عن ريسبيردون. كما يرتبط أولانزابين بنسبة من الإنسولين والجلوكوز بالبلازما أعلى منها مع مضادات الذهان التقليدية (بعد إعطاء جرعة من الجلوكوز بطريق الفم).

ريسبيردون:

لقد ارتبط استعمال ريسبيردون – وخاصة فى تقارير الحالات – بحدوث نقص/ضعف تحمل الجلوكوز و مرض السكرى و حماض كيتونى سكرى (غيبوبة سكر) diabetic ketoacidosis . ويظهر عدد هذه التقارير لهذا التأثير الجانبى أقل منها مع كلوزابين وأولانزابين. وهناك دراسة واحدة على الأقل توضح أن التغير فى مستوى الجلوكوز الصائم بالدم  تظهر أقل شيوعا –وبشكل واضح- مع ريسبيردون عنها مع أولانزابين. لكن هناك دراسات أخرى تبين عدم وجود إختلاف بينهما.

ولايبدو استعمال ريسبيردون أكثر احتمالا لظهور مرض السكرى بالمقارنة بمضادات الذهان التقليدية بالرغم من ارتفاع الإحتمال مع المرضى أقل من 40 سنة. ولكن بالرغم من هذا تمت ملاحظة أن ريسبيردون يؤثر بشكل عكسى على مستوى الجلوكوز الصائم ومستوى الجلوكوز باللازما (بعد إعطاء جرعة من الجلوكوز) مقارنة بالمستويات المسجلة فى المتطوعين المتمتعين بالصحة الجيدة (لكنه لم يقارن بالمرضى الذين يستعملون مضادات الذهان التقليدية).

كوتيابين:

بصورة مماثلة لـ ريسبيردون, يرتبط إستعمال كوتيابين بظهور حالات جديدة من مرض السكرى و حماض كيتونى (غيبوبة سكر) ketoacidosis . وأيضا يظهر عدد هذه التقارير أقل كثيرا منها مع أولانزابين أو كلوزابين. ويبدو كوتيابين أكثر إحتمالا لإحداث مرض السكرى من مضادات الذهان التقليدية. وهاك دراستان تظهران تأثير متساوى لكل من كوتيابين وأولانزابين فى معدل حدوث مرض السكرى. وبصورة يتعذر تفسيرها, ربما يؤدى كوتيابين إلى تحسن نسبة مرض السكرى المرتبط باستعمال كلوزابين عند استعماله فى توليفة مع كلوزابين.

الأدوية الأخرى من الجيل الثانى من مضادات الذهان:

تبين أن سولبرايد لايسبب إرتفاعا فى مستوى الجلوكوز بالبلازما, ولايبدو مرتبطا بحدوث مرض السكرى. وتوضح البيانات المتاحة عن أريبيبرازول وزيبراسيدون أن كلاهما لا يغير استتباب/ثبات الجلوكوز بالجسم . بل إن أريبيبرازول ربما يعكس ويصحح مرض السكرى الناتج عن استعمال الأدوية الأخرى (بالرغم من أن هناك تقارير تفيد حدوث حماض كيتونى (غيبوبة سكر) ketoacidosis عند إستعمال أريبيبرازول). وقد تم اقتراح هذه الأدوية الثلاثة – مع اليقظة والحذر- فى المرضى الذين لديهم تاريخ مرضى أو قابلية للإصابة بمرض السكرى أو كبدائل لمضادات الذهان الأخرى التى تؤدى إلى ظهور مرض السكرى.

توقع مرض السكرى المرتبط باستعمال مضادات الذهان:

إن إحتمال حدوث مرض السكرى يزداد بنطاق واسع جدا فى المرضى الأحدث سناً عنه فى كبار السن (وربما لاتظهر مضادات الذهان معهم أى زيادة فى إحتمال ظهور مرض السكرى). ويبدو مرضى النوبة الأولى بشكل واضح أكثر ميلا لحدوث مرض السكرى عند إعطائهم أنواع مختلفة من مضادات الذهان. وخلال العملية العلاجية, فإن حدوث زيادة فى الوزن وارتفاع فى مستوى الشحميات/الدهون بالبلازما يبدو مؤشرا للتنبؤ بحدوث مرض السكرى.

المتابعة:

إن مرض السكرى مشكلة تزداد يوما بعد يوم ولديه إرتباط قوى بالسمنة أو البدانة, و (زيادة) العمر, و (إنخفاض) المستوى التعليمى, وكذلك بمجموعات عرقية محددة. إن مرض السكرى يؤدى بشكل ملحوظ إلى زيادة معدل الوفاة نتيجة لأمراض القلب والجهاز الدورى, وبنطاق واسع كنتيجة لحدوث تصلب الشرايين. وبطريقة مماثلة, يؤدى إستعمال مضادات الذهان إلى زيادة معدل الوفاة نتيجة أمراض القلب والجهاز الدورى. ولذلك يعد من الضرورى التدخل لتقليل مستوى الجلوكوز بالبلازما وتقليل عوامل زيادة الخطورة الأخرى (السمنة, ارتفاع نسبة الكوليسترول بالدم).

ولايوجد إجماع واضح على المتابعة العملية لمرض السكرى فى المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان . وهناك إحتياج غامر وقوى لتحسين المتابعة بأى وسيلةو ولذلك فإن فهناك دعم لإستعمال أى إختبار لمرض السكرى – بما فى ذلك مستوى الجلوكوز بالبول و مستوى السكر العشوائى بالدم. وبالرغم من هذا, فإن المتابعة المثالية تتضمن عمل إختبار oral glucose tolerance test (OGTT) لأنه أكثر الطرق حساسيةً للكشف عن مرض السكرى. أما إختبار مستوى الجلوكوز الصائم بالدم (FBG) فإنه أقل حساسيةً, لكنه من الإختبارات التى ينصح بإستعمالها. وتعتبر إختبارات الدم الصائم أمرا صعبا فى حالات المرض الحاد عند المرضى المشوشين disorganized , ولذلك فإن قياس مستوى الجلوكوز العشوائى بالدم المرتبط بـ Glycosylated haemoglobin (HbA1C)   ربما يستعمل أيضا (فيكون الصيام غير مطلوب). ويجب تحديد مرات المتابعة بناء على عوامل جسدية (مثل زيادة الوزن) وعوامل الخطورة المعروفة (مثل التاريج العائلى لحدوث مرض السكرى, والتغيرات غير الطبيعية فى مستوى الدهون بالدم). والحد الأدنى المطلق للمتابعة هو مرة سنويا لكل المرضى.          

التوصيات الخاصة بالمتابعة:

عند البدء فى العلاج Baseline :

المتابعة المثالية: OGTT , أو مستوى الجلوكوز الصائم بالبلازما  FPG
الحد الأدنى من المتابعة: مستوى الجلوكوز بالبول (UG) – مستوى الجلوكوز العشوائى بالبلازما (RPG ).

مع إستمرار العلاج:
المتابعة المثالية:

• مع كل الأدوية؛  OGTT , أو مستوى الجلوكوز الصائم بالبلازما  FPG كل 12 شهر.
• مع كلوزابين, و أولانزابين أو عند وجود أى عوامل خطورة:  OGTT , أو مستوى الجلوكوز الصائم بالبلازما  FPGبعد شهر واحد, ثم كل 4-6 شهور.

الحد الأدنى من المتابعة: مستوى الجلوكوز بالبول (UG) – مستوى الجلوكوز العشوائى بالبلازما (RPG ) كل 12 شهر.