علاج الفصام العنيد او غير المستجيب للعلاج Refractory Schizophrenia

كلوزابين – تنظيم الجرعة

إن العديد من الآثار الجانبية لكلوزابين معتمدة علي الجرعة ومرتبطة بسرعة تدريجها. كما تبدو الآثار الجانبية أكثر شيوعا في بداية العلاج. وللوصول لأقل حد من هذه الصعوبات فإنه من المهم بدء العلاج بجرعة منخفضة وزيادة الجرعة ببطء.
ويجب بدء إستخدام كلوزابين فى الظروف العادية بجرعة 12.5 مجم مرة في اليوم, في المساء. ويجب قياس ضغط الدم كل ساعة ولمدة 6 ساعات لأن كلوزابين يسبب انخفاض ضغط الدم. وهذه المتابعة لضغط الدم ليست ضرورية عادة اذا كانت الجرعة الاولي تؤخذ في المساء.  في اليوم الثاني يمكن زيادة الجرعة الي 12.5 مجم مرتين في اليوم. وإذا تحمل المريض كلوزابين يمكن زيادة الجرعة بمعدل 25-50 مجم/يوم حتي نصل إلي 300 مجم/يوم وهذا يمكن تحقيقه خلال 2-3 اسابيع. ولزيادة الجرعة أكثر من ذلك, يجب ان تكون الزيادة ببطء باضافة 50-100مجم كل اسبوع. ويجب ان يكون الهدف هو الوصول لمستوي في البلازما 350ميكرو جرام/لتر للتأكيد على أن التجربة العلاجية ملائمة أو كافية trial لكن الاستجابة يمكن أن تحدث عند مستوي أقل في البلازما. ومتوسط الجرعة (يوجد اختلاف واقعي ) التي نصل بها إلي هذا المستوي في البلازما تختلف تبعا للجنس وحالة التدخين والمدى يكون تقريبا من 250مجم/يوم (أنثي غير مدخنة) إلي550 مجم/يوم (ذكر مدخن) والجرعة الكلية لكلوزابين يجب أن تقسم ولو هناك مشكلة في حدوث التهدئة يعطي الجزء الاكبر من الجرعة في المساء.

والجدول التالي يقترح النظام البدء بالعلاج بـ كلوزابين. وهذا النظام حذر – هناك زيادات أكثر سرعة إستخدمت في ظروف إستثنائية. ويمكن ان يكون التدريج بشكل أبطأ ضروريا عندما تكون التهدئة شديدة. وإذا لم يتحمل المريض جرعة معينة يتم التقليل إلي الجرعة السابقة التى تحملها المريض. وإذا زالت الأعراض الجانبية, يتم زيادة الجرعة مرة أخرى لكن بمعدل أبطأ. وإذا فقد المريض لأي سبب جرعة كلوزابين لأقل من يومين إبدأ مرة ثانية بالجرعة الموصوفة قبل ذلك الحدث ولا تعطي اقراص زائدة لتعوض مافقد. لكن اذا فقد أكثر من يومين إبدا مرة ثانية بجرعة 12.5مجم مرة يوميا واعد زيادة الجرعة ببطء (لكن بمعدل اسرع من المريض الذى يستعمل الدواء لأول مرة drug-naïve patient ).

جدول النظام المقترح للبدء باستخدام كلوزابين (للمرضى المقيمين بالمستشفى In-patient)
اليوم	الجرعة الصباحية (مجم)	الجرعة المسائية (مجم)
1	—	12.5
2	12.5	12.5
3	25	25
4	25	25
5	25	50
6	25	50
7	50	50
8	50	75
9	75	75
10	75	100
11	100	100
12	100	125
13	125	125 ا
14	125	150
15	150	150
18	150	200 ب
21	200	200
28	200	250 جـ
ا      الجرعة المستهدفة فى أنثى غير مدخنة (250مجم/يوم) ب    الجرعة المستهدفة فى ذكر غير مدخن (350مجم/يوم) جـ    الجرعة المستهدفة فى أنثى مدخنة (450مجم/يوم)

ضبط العلاج بكلوزابين

1. استخدام كلوزابين منفردا

الجرعة المستهدفة

(يلاحظ أن أفضل ضبط للجرعة يكون حسب تحمل المريض):

• متوسط الجرعة فى المملكة المتحدة مايقرب من 450 مجم/ يوم.
• متوسط الجرعة فى مصر مايقرب من 325 مجم/يوم
• تلاحظ استجابة المريض للعلاج فى نطاق 150-900 مجم/يوم.
• الجرعات الأقل مطلوبة فى المسنين, الإناث وغير المدخنين, وفى المريض الذين يستعملون بعض مضادات الإنزيمات .

مستوى الدواء بالبلازما

• غالب الدراسات تشير الى أن بداية الإستجابة للدواء تكون فى نطاق 350-420 ميكروجرام/لتر.
• فى المرضى الذكور المدخنين, فى حالة عدم الوصول إلى المستوى العلاجى للدواء بالبلازما, يمكن وصف بعض موانع أو مضادات الأيض كعلاج مساعد (فلوفوكسامين مثلا) لكن الحذر الشديد مطلوب عند استعماله.
• أهمية مستوى نوركلوزابين بالبلازما غير واضحة, لكن النسبة بين كلوزابين/نوركلوزابين ربما تساعد فى تقييم مدى إلتزام المريض بالعلاج فى الفترة الأخيرة.

2. تقوية العلاج بـ كلوزابين Clozapine augmentation

أصبحت تقوية العلاج بـ كلوزابين تطبيق عملي شائع بسبب الإستجابة غير الكافية أو غير المناسبة لإستعمال كلوزابين وحده في محاولات علاجية إكلينيكية متعددة. والدليل الذي يدعم إستراتيجية التقوية ضعيف وليس كافيا تقريبا ليسمح بتطوير أو عمل أي مخطط او جدول للاختيارات العلاجية. وعمليا فإن نتيجة تقوية كلوزابين غالبا ما تكون محبطة والتغيرات الجوهرية أو الواقعية في شدة الأعراض نادرا ما تلاحظ. وهذا الإنطباع الإكلينيكي تدعمه نتائج غير حاسمة لدراسات عديدة تري تاثير بسيط فى أفضل الأحوال. وهناك تحليلmeta-analysis  لتقوية مضادات الذهان يري عدم وجود تاثير, وهناك تأثير بسيط في الدراسات طويلة المدي أو في أكبر تحليل meta-analysis , فالتأثير صغير جدا بوجه عام.

ومن المقترح أن يتم متابعة كل محاولات التقوية بعناية واذا لم يظهر لها مزايا واضحة يتم التخلي عنها بعد 3-6 أشهر. إن إضافة دواء آخر لـ كلوزابين من المتوقع أن يزيد عبء الاثار الجانبية سوءا ولذلك فإن إستمرار هذا العلاج غير الفعال ليس مناسبا. وفي بعض الحالات نجد أن إضافة عامل مقوي يمكن أن يقلل شدة بعض الآثار الجانبية مثل (زيادة الوزن و اضطراب شحميات الدم – راجع الجدول التالى) أو يسمح بتقليل جرعة كلوزابين. إن إضافة اريبيبرازول لـ كلوزابين ربما يكون فعالاً بشكل خاص في إيقاف أو إبطال الآثار الجانبية الأيضية.
والجدول التالى يوضح إختيارات علاجية مقترحة (بترتيب ابجدي) وذلك عندما يعطى العلاج لمدة من3-6 اشهر  بكلوزابين وحده نتائج غير مرضية.

اختيارات علاجية لتقوية كلوزابين: اضف اميسولبرايد(400-800مجم /يوم) * التعليق: تقترح بعض الأدلة والتجارب أن التقوية بـ اميسولبرايد ربما تكون جديرة أو ذات أهمية.RCT  واحدة صغيرة فقط ربما تسمح بتقليل جرعة كلوزابين. اضف اريبيبرازول (15-30مجم/يوم) * التعليق: أدلة محدودة جدا علي الفائدة العلاجية. يحسن القياسات الايضية. اضف هالوبيريدول (2مجم /يوم) * التعليق: هناك دليل معتدل علي وجود فائدة. اضف لاموتريجين (25-300مجم/يوم) * التعليق: ربما يكون مفيدا في المستجيببن بشكل جزئي او غير المستجيبين للعلاج بـ كلوزابين. وربما يقلل إستهلاك الكحول فى المرضى الذين يتناولونه. يوجد تقارير سلبية عديدة  لكن هناك تحليلmeta-analysis  يري وجود تأثير متوسط. اضف اوميجا 3 تراي جلسريد (2-3جم EPA يوميا) * التعليق: هناك تقارير معتدلة ومحل نقاش contested تدعم فعاليته في المستجيببن بشكل جزئي أو غير المستجيبين لمضادات الذهان (شاملة كلوزابين). اضف ريسبيردون (2-6مجم/يوم) * التعليق: مدعوم بتجارب عشوائية مضبوطة لكن يوجد اثنين من RCT سلبية كل منهما لها معدل استجابة متناقص minuscule response rate . هناك عدد صغير من التقارير عن زيادة مستوي كلوزابين بالبلازما. اضف سولبرايد (400مجم/يوم) ربما يكون مفيدا في المستجيببن بشكل جزئي أو غير المستجيبين. مدعوم بتجربة عشوائية.

ملاحظات:

• يجب الأخذ فى الإعتبار دائما إستخدام مثبتات المزاج و/أو مضادات الإكتئاب خصوصا  عند الإعتقاد أن إضطراب المزاج يساهم في ظهور الأعراض.
• تم إقتراح استعمال توبيرامات Topiramante إما لتقوية كلوزابين و/أو لتقليل الوزن. وربما يكون فعالا كتقوية لكن الأعراض الذهانية قد تصبح أكثر سوءا عند بعض المرضي (لأن توبيرامات يقلل كثيرا من الوظائف المعرفية والإدراكية للمريض).
•  هناك إختيارات أخري تشمل إضافة بيموزيد وأولانزابين, وكلاهما لايوصي به لأن بيموزيد يسبب تسمم لعضلة القلب. وإضافة اولانزابين كتقوية تكون غالية الثمن ومكلفة ودعمها ضعيف (وتساهم كثيرا فى زيادة الوزن). وهناك بعض الادله تدعم تقوية زيبراسيدون لـ كلوزابين وهناك  RCT صغيرة واحدة تدعم استخدام ginkgo biloba .

بدائل كلوزابين

عتبر كلوزابين العلاج القائم المختار للفصام غير المستجيب للعلاج. وحيث ان مقاومة العلاج قائمة فلا يجب تاخير العلاج بكلوزابين فى الظروف العادية. والتطبيق العملى لاستخدام مضادات ذهان متتابعة (أو الأحدث) بدلا من كلوزابين منتشر لكنه غير مدعوم بأي بحث قوي أو مقنع. وفى حالة عدم إمكانية إستخدام كلوزابين (بسبب السمية أو رفض المريض أو بسبب قلة عدد كرات الدم البيضاء) يمكن تجربة ادويه اخري او توليفات دوائيه اخري (انظر الجدول) لكن النتيجة غالبا تكون محبطة. والبيانات المتاحة لا تسمح برسم اي فرق او تمييز بين النظم العلاجيه لكن يبدو انه من الحكمة استخدام علاج مفرد قبل محاولة انظمة العلاج المتعدد. ومعظم العلاجات في الجدول الي حد ما تجريبية وبعض المركبات من الصعب الحصول عليها مثل (جليسين ودي-سيرين D-serine ) وقبل استخدام اي من هذه الانظمة يجب علي القارىء استشارة زملائه وأساتذته ومراكز الأبحاث المختصة.

جدول بدائل كلوزابين

(العلاجات مرتبه ابجديا لا يوجد تفضيل حسب الموقع في الجدول)

اللوبيورينول 300-600مجم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق: يزيد adenosinergic transmission التى ربما تتقلل تأثير دوبامين. ثلاثة تجارب RCTS إيجابية. اميسولبرايد (حد أقصى 1200مجم/يوم) * التعليق: دراسة صغيرة مفتوحة واحدة. اريبيبرازول (15-30 مجم/يوم) * التعليق: دراسة عشوائية منضبطة واحدة تظهر تأثير متوسط فى المرضى غير المستجيبيب للعلاج بـ ريسبيردون أو أولانزابين (+ أدوية أخرى). تم إستخدام جرعات أعلى (60مجم/يوم) العلاج المعرفى السلوكى CBT * التعليق: العلاجات غير الدوائية يجب أن توضع فى الإعتبار دائما. سيليكوكسيب + ريسبيردون (400مجم + 6 مجم/يوم) * التعليق: تعدل الإستجابة المناعية وربما تمنع موت الخلية المرتبط بـ جلوتاميت. أظهرت دراسة واحدة RCT تأثير نافع فى كل الأعراض المرضية الرئيسية. دونيبيزيل 5-10 مجم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق:  3 دراسات RCTs , واحدة سلبية واثنان إيجابيتان توضح تأثير بسيط على الأعراض السلوكية والإدراكية. د- الانين 100مجم/كجم/يوم  (+ مضاد للذهان) * التعليق: منشط لـ جليسين, دراسة إيجابية واحدة RCT د-سيكلوسيرين 50مجم/اسبوع (+ مضاد للذهان) * التعليق: دراسة RCT واحدة تظهر تحسن بسيط فى الأعراض السلبية. د-سيرين 30مجم/كجم/يوم (+ اولانزابين) * التعليق: منشط لـ جليسين, دراسة إيجابية واحدة RCT جلسات تنظيم إيقاع المخ ECT * التعليق: دراسات مفتوحة تظهر تأثير متوسط. غالبا يتم تأجيلها كخط أخير للعلاج فى الممارسة العلاجية. جينكوبيلوبا Ginko Biloba (+ مضاد للذهان) * التعليق: لها تأثير محتمل كتوليفة مع هالوبيريدول. ومن غير المحتمل ان تسبب أثار جانبية إضافية لكن الخبر الإكلينيكة فى استعمالها محدودة. ميانسيرين (30مجم/يوم) + الجيل الأول لمضادات الذهان * التعليق: مضاد لمستقبلات 5HT2 , دراسة واحدة صغيرة إيجابية ميرتازابين (30مجم/يوم) (+ مضاد للذهان) * التعليق: مضاد لمستقبلات 5HT2 , يجد دراستان 2 RCTs أحدهما إيجابية والأخرى السلبية. يبدو أن تأثير يكون بشكل أساسى على الأعراض الإيجابية. ن-اسيتيل سيستاين 2جم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق: دراسة واحدة RCT تظهر منفعة بسيطة فى الأعراض السلبية ومعدل حدوث Akathesia أولانزابين 5-25 مجم/يوم * التعليق: مدعوم بتجارب جيدة لكن الخبرة الإكلينيكية غير مرضية, بعض المرضى يظهرون إستجابة متوسطة أولانزابين 30-60 مجم/يوم * التعليق: ظهرت نتائج متناقضة فى الدراسة لكن من المحتمل أن يكون مؤثرا. مكلف وغير مصرح باستعماله. الجرعات العالية من اولانزابين ليست غير تقليدية atypical ولايستطيع المريض تحملها مع حدوث تغيرات أيضية جسيمة. أولانزابين + أميسولبرايد (حد أقصى 800 مجم/يوم) * التعليق: دراسة صغيرة مفتوحة تظهر وجود منفعة أولانزابين + أريبيبرازول * التعليق: تقرير حالة واحد يظهر وجود منفعة أولانزابين + جليسين  (0.8جم/كجم/يوم) * التعليق: تجربة صغيرة تظهر تحسن نسبى ملحوظ اكلينيكيا فى الأعراض السلبية أولانزابين + لاموتريجين (حد أقصى 400مجم/يوم) * التعليق: التقارير متناقضة وبالأصح غير مقنعة. هناك أساس نظرى معقول لإضافة لاموتريجين والذى يكون عادة جيد التحمل بالنسبة للمريض أولانزابين + ريسبيردون (جرعات متعددة) * التعليق: دراسة صغيرة تظهر أن بعض المرضى ربما ينتفعون من هذه التوليفة العلاجية بعد الفشل المتتابع لكل دواء منهما على حده. أولانزابين + سولبرايد * التعليق: بعض الدلائل أن هذه التوليفة يحسن الأعراض المزاجية أو الوجدانية اوميجا–3 ثلاتى الشحميات * التعليق: ظهرت فعاليته لكن المعلومات او البيانات محدودة جدا أوندانسيترون 8مجم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق: دراستان إيجابيتان RCTs تظهر بعض التأثير على الأعراض السلبية بروبنتوفيللين + ريسبيردون (900مجم + 6 مجم / يوم) * التعليق: دراسة واحدة RCT تظهر بعض النشاط المضاد للأعراض الإيجابية كوتيابين * التعليق: دلائل محدودة جدا والخبرة الإكلينيكية غير مشجعة. تم استعمال جرعات عالية (>1200مجم/يوم) كوتيابين + هالوبيريدول * التعليق: تقريران لحالتان 2 case reports ريسبيردون 4-8مجم/يوم * التعليق: فعالية غير مؤكدة فى العلاج الفعلى للفصام العنيد لكن هناك بعض الدلائل الداعمة. وربما يمكن تجريبه أيضا فى توليفة مع جليسين أو لاموتريجين أو مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى. ريتانسيرين + ريسبيردون (12مجم + 6 مجم/يوم) * التعليق: مضاد لمستقبلات 5HT-2A/2C دراسة واحدة RCT تظهر تأثير بسيط على الأعراض السلبية. ساركوزين (2جم/يوم) (+ مضاد للذهان) * التعليق: يقوى/يعزز تأثير جليسين. مدعوم بدراستان RCTs توبيراميت (300مجم/يوم) (+ مضاد للذهان) * التعليق: تأثير بسيط ظهر فى دراسة واحدة RCT Transcranial magnetic stimulation * التعليق: من المحتمل أن تكون غير مؤثرة فالبرويت * التعليق: تأثير غير مؤكد, لكن ربما يكون نافعا عند وجود عنصر مزاجى واضح زيبراسيدون 80-160مجم/يوم * التعليق: دراستان جيدتان RCTs . أحدهما تظهر أولوية فى فاعليتة عن كلوروبرومازين فى الفصام غير المستجيب للعلاج والأخرى تظهر مكافئته لـ كلوزابين فى المرضى الذين يظهرون مقاومة/عدم تحمل للعلاج

معالجة الاثار الجانبية الشائعة للـ كلوزابين

إن كلوزابين لديه نطاق واسع من الأعراض الجانبية والعديد منها خطير أو يهدد الحياة بالخطر بشكل قوى وكبير. الجدول التالى يصف بعض الأعراض الجانبية الأكثر شيوعا بينما تتعامل الجداول القادمة مع الآثار الجانبية النادرة والخطيرة.

• الأثر الجانبى: التهدئة sedation
  • الإطار الزمنى time course : الأشهر القليلة الأولى. ربما يستمر, لكنه عادة يختفى تدريجيا.
  • الإجراء المتبع Action : إعطاء جرعات أقل فى الصباح – تقليل الجرعة عند الضرورة – فحص مستوى الدواء بالبلازما.

• الأثر الجانبى: فرط اللعاب  
  • الإطار الزمنى : الأشهر القليلة الأولى. ربما يستمر, لكنه أحيانا يختفى تدريجيا. غالبا يكون مزعجا فى الليل.
  • الإجراء المتبع : إعطاء هيوسين 300 ميكروجرام (kwell ) يمتص ويبتلع فى الليل. يمكن إستعمال بيرنزبين (غير مصرح به فى بلدان كثيرة) حد أقصى 100 مجم/يوم (راجع فصل فرط اللعاب) – نحن هنا فى مصر نستعمل كثيرا مضادات الكولين مثل كوجنتول أو أكينتون حيث أن من أعراضه الجانبية جفاف الريق فيعادل من فرط اللعاب-.

• الأثر الجانبى: الإمساك
  • الإطار الزمنى : غالبا يستمر
  • الإجراء المتبع : نصيحة المريض بنظام غذائى كثير الألياف. يجب إستعمال ملين كتلى ومنبه. العلاج أو الوقاية الفعالة من الإمساك أمر ضروري لأنه ربما يؤدى إلى ما لايحمد عقباه وربما يكون خطراً على الحياة.

• الأثر الجانبى: هبوط ضغط الدم
  • الإطار الزمنى : أول 4 أسابيع
  • الإجراء المتبع : نصيحة المريض باستغراق وقت كافى أثناء القيام. تقليل الجرعة أو إبطاء معدل زيادة الجرعة. إذا كان شديدا, ضع فى الإعتبار إستعمال موكلوبيميد Moclobemide و بوفريل Bovril أو فلودروكورتيزون Fludrocortisone

• الأثر الجانبى: إرتفاع ضغط الدم
  • الإطار الزمنى : أول 4 أسابيع, وأحيانا لمدة أطول
  • الإجراء المتبع : متابعة دقيقة وزيادة الجرعة ببطء شديد على قدر الحاجة. وأحيانا يكون من الضرورى إستعمال علاج خافض للدم (مثل أتينولول 25مجم/يوم).

• الأثر الجانبى: تسرع ضربات القلب tachycardia
  • الإطار الزمنى : أول 4 أسابيع, لكنه يستمر أحيانا
  • الإجراء المتبع : شائع جدا فى المراحل المبكرة من العلاج, لكنه عادة حميد . تسرع ضربات القلب , إذا استمرت عند الراحة وكانت مصحوبة بالحمى أو هبوط ضغط الدم أو ألم بالصدر, ربما تدل على حدوث التهاب عضلة القلب (راجع فصل الأثار الجانبية الخطيرة لـ كلوزابين). ولذلك ينصح بالتحويل إلى أخصائى أمراض القلب. يجب إيقاف كلوزابين إذا حدث تسرع ضربات القلب مقرونا بألم بالصدر أو فشل القلب. تسرع القلب الجيبي الحميد Benign sinus tachycardia يمكن علاجها باستعمال اتينولول.

• الأثر الجانبى: زيادة الوزن
  • الإطار الزمنى : عادة يحدث خلال السنة الأولى من العلاج
  • الإجراء المتبع : التوعية بالنظام الغذائى أمر ضرورى. وربما تكون النصيحة أكثر تأثيرا إذا تم إعطائها قبل حدوث زيادة الوزن. زيادة الوزن أمر شائع وربما يكون عويصا أو عميقا.

• الأثر الجانبى: الحمى
  • الإطار الزمنى : أول 3 أسابيع
  • الإجراء المتبع : يسبب كلوزابين حدوث إلتهابات (زيادة البروتين المتفاعل c-creative protein و انترلوكين-6 Interleukin-6). إعطاء مضاد للحمى antipyretic لكن مع فحص مستوى السكر بالدم للصائم FBS . تقليل معدل الزيادة التدريجية للجرعة. هذه الحمى عادة غير مرتبطة بإعتلالات دموية blood dyscrasias لكن يجب الحذر من التهاب عضلة القلب myocarditis (راجع الفصل التالى)

• الأثر الجانبى: نوبات التشنج
  • الإطار الزمنى : ربما تحدث فى أى وقت
  • الإجراء المتبع : مرتبط بالجرعة/بزيادة الجرعة. يوضع فى الإعتبار الإستعمال الوقائى لـ فالبرويت * فى حالة إستعمال جرعة عالية أو ارتفاع مستوى الدواء بالدم (500ميكروجرام/لتر أو اكثر). بعد نوبة التشنج, يتم إيقاف كلوزابين لمدة يوم واحد ثم إعادة استعماله بجرعة أقل مع إعطاء فالبرويت الصوديوم. التغيرات الشاذة برسم المخ مشهورة فى المرضى الذين يستعملون كلوزابين.

• الأثر الجانبى: الغثيان
  • الإطار الزمنى : أول 6 اسابيع
  • الإجراء المتبع : ربما يتم إعطاء مضاد للقئ anti-emetic – تجنب إستعمال بروكلوربيرازين وميتوكلوبراميد فى حالة حدوث أعراض جانبية خارج هرمية سابقة previous EPSEs .

• الأثر الجانبى: سلس البول الليلى
  • الإطار الزمنى : ربما يحدث فى أى وقت
  • الإجراء المتبع : محاولة معالجة جدول الجرعات ببراعة أو بشكل حرفى. تجنب السوائل قبل النوم. ربما يختفى بشكل تلقائى, لكنه ربما يستمر لشهور أو سنوات. فى الحالات الشديدة, يكون ديسموبريسين عادة مؤثرا لكنه مصاحب بخطورة فربما يحدث نقص صوديوم الدم . إستعمال أدوية مضادة للكولين ربما يكون مؤثرا لكن الدعم لهذا الإستعمال ضعيف.

• الأثر الجانبى: قلة العدلات  Neutropenia / ندرالمحبباتAgranulocytosis
  • الإطار الزمنى : أول 18 إسبوع (لكن ربما تحدث فى أى وقت)
  • الإجراء المتبع : إيقاف كلوزابين. إدخال المريض إلى المستشفى إذا تم التأكد من نقص الحبيبات agranulocytosis

* الجرعة المعتادة من فالبرويت 1000-2000مجم/يوم. مستوى الدواء بالبلازما ربما يكون مفيدا كإرشاد تقريبى لضبط الجرعة – المستهدف 50-100مجم/لتر. إستعمال المستحضرات معدلة الإطلاق modified-release preperations (ايبيليم كرونو) ربما يساعد على التزام المريض بالعلاج: يمكن استعمالها مرة واحدة يوميا وربما تكون أفضل من ناحية التحمل للمريض.

الاثار الجانبية غير الشائعة أو غير المعتادة للـ كلوزابين

تعتبر المتابعة الوبائية الدوائية pharmaco-epidemiological monitoring لـ كلوزابين عملية واسعة وشاملة اكثر من متابعة أى دواء آخر. ولذلك فمن الضرورى التشجيع والحث على التوعية بالآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج بـ كلوزابين. الجدول التالى يعطى تفاصيل مختصرة عن الآثار الجانبية غير الشائعة أو غير المعتادة لـ كلوزابين التى تم رصدها منذ إطلاقه فى سوق الدواء عام 1990.

الأثر الجانبى	التعليق
ندرة المحببات Agranulocytosis / قلة العدلات Neutropenia (المتأخرة delayed )	تقارير عارضة عن اعتلال الدم المرتبط باستعمال كلوزابين Apparent clozapine-related blood dyscrasia , حتى بعد سنة من العلاج.
التهاب القولون colitis	تقارير قليلة فى المطبوعات لكن هناك علاقة سببية واضحة لـ كلوزابين فى حالة واحدة. حدوث إسهال شديد أو مزمن يجب التحويل إلى أخصائى.
الهذيان delirium	أثبتت التقارير أنه شائع بشكل واضح لكنه نادرا ما يشاهد فى الممارسة الطبية العملية إذا تم تدريج زيادة الجرعة ببطء واستعمال مستويات ثابتة ومحددة لمستوى الدواء بالبلازما.
كثرة اليوزينيات eosinophilia	شائع بشكل معقول, لكن اهيمته غير واضحة.هناك بعض التوصيات أن حدوث كثرة اليوزينيات ينبئ بحدوث قلة العدلات والتى تسمى neutropenia …..
ضربة الحرارة Heat stroke	تقرير عن حالة عارضة, وربما يتم الخطأ فى تشخيصها لصالح المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS
الفشل الكبدى/ اضطراب أو تغير الإنزيمات	تعتبر التغيرات البسيطة benign فى اختبارات وظائف الكبد LFTs شائعة, لكنها تستحق المتابعة الجيدة بسبب وجود احتمال بسيط جدا فى حدوث فشل كبدى مفاجئ fulminant . وربما يحدث طفح جلدى متعلق بالتهاب الكبد المرتبط باستعمال كلوزابين.
التصبغ العينى Ocular pigmentation	تقرير حالة واحد
التهاب البنكرياسPancreatitis	تقارير نادرة عن حدوث التهاب بالبنكرياس مع ظهور أو عدم ظهور أعراض مرضية وربما يرتبط أحيانا بحدوث eosinophilia . بعض الباحثين ينصح بمتابعة نسبة أميلاز بالدم serum amylase فى كل المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين
رشح أو انصباب تامورى Pericardial effusion	تقارير متعددة فى المطبوعات. وتشمل الأعراض: التعب fatigue , ضيق النفس, وسرعة ضربات القلب. يتم استعمال مخطط صدى القلب Echocardiogram لتأكيد / استبعاد حدوث رشح أو انصباب Effusion
التهاب رئوى Pneumonia	يحدث نادرا جدا بسبب رشف اللعاب saliva aspiration , هناك تقارير ببعض حالات التهاب رئوية خطيرة fatal . وبشكل عام فإن العدوى ربما تكون أكثر شيوعا فى المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين. ويجب ملاحظة أن عدوى الجهاز التنفسى respiratory infection ربما تسبب ارتفاع نسبة كلوزابين بالدم.(artifact محتمل: يقل التدخين غالبا أثناء حدوث عدوى).
قلة الصفائح الدموية thrombocytopenia	البيانات المتاحة قليلة, لكنها شائعة الحدوث عى نطاق واسع ظاهريا. وعلى الأرجح أنها مؤقتة وغير مهمة اكلينيكيا.
التهاب وعائى vasculitis	تقرير واحد فى المطبوعات وفيه أن المريض ظهر عليه طفح جلدى حمامى متمادى confluent erythmatous rash على الأطراف السفلية.

الاثار الجانبية الخطيرة للـ كلوزابين علي الدم والجهاز الدوري

ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) والانصمام الخثاري thromboembolism و اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy و التهاب عضل القلب myocarditis .

يعتبر كلوزابين الي حد ما دواء سام لكنه قد يقلل معدل الوفيات العام في الفصام, غالبا بسبب خفض معدل الانتحار. وقد يسبب كلوزابين اضرار جانبية خطيرة ومهدده للحياة منها ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) والتى تعتبر أكثر الأضرار الجانبية المعروفة. وفي المملكة المتحدة, وجد خطر الوفاة من ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) على الأرجح أقل من 1 لكل 10000 مريض يعالج بـ كلوزابين (اعطت شركة Novartis  تقرير عن 4 وفيات بين 47000 مريض يعالج بـ كلوزابين). ويتم معالجة هذا الخطر بشكل جيد باستعمال انظمة متابعة كلوزابين المتفق عليها.
وتشير التجارب إلى وجود رابطة محتملة بين كلوزابين والانصمام الخثاري thrombo-embolism . فى البداية كشف والكر ومعاونوه Walker et al  عن خطر الانصمام الرئوي المؤدى إلى الوفاة fatal pulmonary embolism بمعدل 1 في 4500 – ما يقرب من 20 مرة ضعف الخطر في عدد السكان ككل. وقد نشرت بيانات من الباحثين فى السويد  Swedish authorities بعد ظهور تقرير عن حالة انصمام رئوي غير قاتل non-fatal pulmonary embolism يحتمل ان يكون له علاقة باستعمال كلوزابين. وقد تم وصف 12حالة انصمام خثاري وريدي venous thrombo-embolism منها 5 حالات كانت خطيرة fatal . وقد تم تقدير خطر الانصمام الخثاري بما يقرب من 1 لكل 2000 إلي 1 لكل 6000 مريض يعالج بـ كلوزابين. وقد يكون الانصمام الخثاري thrombo-embolism مرتبطا بتاثير كلوزابين الملاحظ علي الاجسام المضادة لمضادات الشحم الفسفوري antiphospholipid antibodies وتكدس الصفيحات platelet aggregation . ويبدو ان حدوثه يكون اكثر احتمالا في اول 3 اشهر من العلاج لكنه قد يحدث في اي وقت. ومضادات الذهان الاخري لها علاقة قوية بحدوث الانصمام الخثاري thrombo-embolism .
ومع كل الادوية يحتمل ان يكون سبب الانصمام الخثاري thrombo-embolism متعدد العناصر. ويعتبر التشجيع علي عمل التمارين والتاكيد علي التميه الجيد (شرب السوائل) good hydration  من الوسائل الوقائية الضروريه.
وهناك مؤشرات ايضا ان كلوزابين له علاقة بحدوث اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy و التهاب عضلة القلب myocarditis .
وهناك بيانات استرالية تعرفت بشكل أولى علي 23حالة (8 منها اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy و15 التهاب عضلة القلب myocarditis ) منها 6حالات كانت مميتة. وقدر خطر حدوث الوفاة بواسطة هذه البيانات – من اي من السببين – بما يعادل ا لكل 1300. وهناك تقرير عن نتائج مشابهة في نيوزيلاند. ويبدو ان التهاب عضلة القلب myocarditis يحدث خلال 6-8 اسابيع من بدء كلوزابين (بمتوسط 3 اسابيع), أما اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy قد يحدث متاخرا في العلاج (بمتوسط 9 اسابيع), لكن كلاهما قد يحدث في اي وقت. ومن الملاحظ ان مصادر البيانات الاخري تعطي تقديرات مختلفة للخطر الي حد ما: في كندا خطر التهاب عضلة القلب المميت fatal cardiomyopathy قدر بحوالى 1 لكل 12500, وفي الولايات المتحدة  1 لكل 67000. وعلي العكس هناك دراسة استرالية اخري تعرفت علي 9 حالات من التهاب عضل القلب المحتمل (الغير مميت) في 94 مريض معالج. وقد قدرت احدث دراسة استرالية الخطر من التهاب عضلة القلب ان يكون حوالي 1% من المعالجين (بمعدل وفاة 1 لكل 10 منهم).
وبالرغم من أن نسبة الحدوث غير مؤكدة, فإنه يجب متابعة المرضي عن قرب لملاحظة علامات التهاب عضلة القلب myocarditis خاصة في الاشهر القليله الاولي من العلاج. وتشمل الاعراض symptoms : زيادة ضربات القلب والحمي واعراض شبه الانفلونزا وارهاق وضيق النفس والم الصدر, والعلامات signs تشمل تغيرات في رسم القلب (انخفاض ST ) وزيادة حجم القلب في الاشعة /الموجات الصوتية وكثرة اليوزينيات eosinophilia . ويحدث العديد من هذه الاعراض في المرضي المعالجين بـ كلوزابين وليس لديهم التهاب عضل القلب myocarditis . ويجب وقف استعمال كلوزابين فورا عند ظهور علامات فشل القلب heart failure . وبالنسبة لإعادة محاولة استعمال كلوزابين Rechallenge فقد تم اكمالها بنجاح (ربما يساعد فى هذا الأمر استخدام محصر مستقبلات البيتا B-blocker ومضادات الانزيم المحول لـ انجيوتنسين ACE inhibitors ) لكن من المحتمل عودة الإصابة recurrence . و يجب ان يتم توقع حدوث اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy في المرضي الذين يظهر عليهم علامات فشل القلب والتي يجب ان تدفعنا الي وقف استعمال كلوزابين حالا وتحويل المريض الي المستشفي. وتختلف اعراض اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy الي حد ما, لذلك فإن أي اعراض يتم تقريرها من خفقان او عرق او صعوبة في التنفس يجب ان يتم عمل الفحوصات لها جيدا.
ومن الملاحظ ايضا انه بالرغم من خفض معدل الوفيات الكلي, فإن المرضى الأحدث سناً ربما يواجهون زيادة فى خطر حدوث الموت المفاجىء وربما يكون بسبب التغيرات في رسم القلب التي يحدثها كلوزابين. وتبقي الصورة العامة غير واضحة لكن الحذر مطلوب. وبالطبع قد تكون هناك مشاكل مماثلة مع مضادات الذهان الاخري.

الخلاصة

• معدل الوفيات العام قد يكون اقل بالنسبة لمن يستخدمون كلوزابين مقارنة بمن يعانون من الفصام ككل (بمعنى أن أهل مريض الفصام لابد أن يعلموا أن إستعمال كلوزابين مع طبيب نفسى ذو شهادات علمية وخبرات عملية وضمير حى يمكن أن يساعدهم فى أخذ القرار لإستعمال هذا الدواء من عدمه ونكرر أن نسبة وفيات المرضى من المرض نفسه أكثر وأخطر كثيرا من الوفيات بسبب الدواء حيث تسبب أعراض المرض الغير مستجيبة للأدوية الأخرى خطر داهم على الأهل والجيران والمجتمع فضلا عن المريض نفسه).
• خطر ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) المميت اقل من 1 لكل 5000 مريض معالج بـ كلوزابين في المملكة المتحدة.
• خطر الانصمام الرئوي المميت fatal pulmonary embolism يقدر بحوالي  1 لكل 4500 مريض معالج بـ كلوزابين.
• خطر التهاب عضلة القلب او اعتلال عضلة القلب المميت fatal myocarditis or cardiomyopathy ربما يرتفع الي 1 لكل 1000مريض.
• المتابعة الجيدة ضروريه اثناء العلاج بـ كلوزابين خاصة في أول 3 أشهر.

كلوزابين وقلة العدلات neutropenia والليثيوم

خطر قلة العدلات الذي يحدثه كلوزابين

إن حوالي 2.7% من المرضي المعالجين بكلوزابين يحدث لهم قلة العدلات neutropenia , ونصف هؤلاء يعانون من ذلك في اول 18 اسبوع من العلاج, وثلاثة ارباعهم بنهاية العام الاول. وعوامل الخطر risk factors تشمل كونهم Afro-Caribbean (77% زيادة في الخطر) وصغار السن (17%خفض في الخطر لكل عقد زيادة في العمر), ومن لديهم خط قاعدي baseline منخفض لعدد الخلايا البيضاء WCC (31% زيادة الخطر لكل 1*10 9 /قطرة). والخطر ليس له علاقة بالجرعة. وبشكل تقريبى, فإن 0.8% سوف يعانون من ندرة المحببات agranulocytosis .

أما الكيفية mechanism التي يحدث بها قلة العدلات neutropenia /ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) المرتبطة باستعمال كلوزابين فهى غير واضحة ومن الممكن ان يكون التأثير على المناعة immune-mediated او التاثير المباشر السام للخلايا كلاهما ربما يكون له اهميه. والكيفية قد تختلف من شخص لاخر, وايضا بين الشكل الاقل والاشد لتثبيط خلايا النخاع العظمي.  وثلث المرضي الذين يوقفون كلوزابين بسبب حدوث قلة العدلات neutropenia او ندرة المحببات agranulocytosis سوف يعانون من اعتلال الدم blood dyscrasia  عند إعادة المحاولة on rechallenge , وفي معظم الحالات تقريبا سيحدث التفاعل الثاني بسرعة اكبر وسيكون اشد وسيستمر اطول من التفاعل الاول.

قلة العدلات الاثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia (BEN)

بعد افراز النيتروفيلات neutrophils من نخاع العظام, فإنها اما ان تتحرك بحريه في الدم او تترسب بجوار جدار الاوعيه (التهامش margination ) وكل هذه النيتروفيلات جاهزة لمحاربة العدوي ونسبة النيتروفيلات المتهامشه تكون اكبر في المرضى الذين هم من اصل افرو-كاريبيان afro-caribean أو من أصل أفريقى أكثر منه فى الأصول القوقازية, مما يؤدى إلى إنخفاض ملحوظ فى عدد الخلايا البيضاء  WCCمن البداية (دون استعمال كلوزابين). وهذا هو ما يعرف بقلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia .

إن العديد من المرضى يصابون بقلة العدلات neutropenia مع إستعمال كلوزابين, لكن ليست كل الحالات مترتبطة باستعمال كلوزابين بل لا تعتبر كلها حالات مرضية. حيث أن قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia تمثل على الأرجح نسبة من الحالات الملاحظة أو الظاهرية من قلة العدلات المرتبطة باستعمال كلوزابين (ومن ثم معدلات أكبر بين أصحاب الأصول الأفرو-كاريبيان afro-caribbean ). ومازالت التفرقة بين حدوث تسمم حقيقى بواسطة كلوزابين وبين قلة العدلات غير المرتبطة باستعمال كلوزابين غير ممكنة بشكل قطعى أو مؤكد وإن كان هناك بعض العوامل التى تساعد على هذه التفرقة,فإن قلة العدلات الحقيقة المرتبطة باستعمال كلوزابين تظهر بشكل عام بصورة مبكرة فى العملية العلاجية, حيث يكون عدد خلايا الدم البيضاء WBC طبيعيا فى بداية العلاج ثم يبدا فى الإنخفاض بشكل ثابت (خلال 1-2 اسبوع أو أقل) ويبدأ التعافى ببطء بمجرد إيقاف كلوزابين. أما فى قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia فإن عدد خلايا الدم البيضاء منخفض بشكل عام, وربما ينخفض بشكل متكرر أقل من الحد الأدنى للمستوى الطبيعى, وربما تتم ملاحظة هذا النمط قبل أو أثناء أو بعد إستخدام كلوزابين. وبالطبع فإن قلة العدلات neutropenia الحقيقية المرتبطة بإستعمال كلوزابين يمكن أن تحدث مقترنة بـ قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia , وبسبب هذا الأمر – ولو بشكل جزئى – فإن أى iatrogenic manipulation لعدد خلايا الدم البيضاء WBC فى قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia تحمل خطورة هامة.

تأثير الليثيوم على عدد الخلايا البيضاء WBC

يؤدى الليثيوم إلى زيادة عدد النيتروفيلات neutrophil count واجمالى عدد الخلايا البيضاء بشكل حاد ومزمن. وحجم هذا التأثير لم يتم تحديده بشكل جيد poorly quantified لكن هناك تقرير بأن متوسط عدد النيتروفيلات 11.9*10 9 / لتر فى المرضى المعالجين بالليثيوم, وكذلك تم ملاحظة متوسط إرتفاع فى عدد النيتروفيلات بما يقرب من 2 * 10 9 فى المرضى المعالجين بـ كلوزابين بعد إضافة الليثيوم. وهذا التأثير لا يبدو مرتبطا بالجرعة بشكل واضح بالرغم من أن ارتفاعا بحد أدنى 0.4 مللى مول/لتر فى مستوى الليثيوم بالدم ربما يكون مطلوبا. والكيفية غير مفهومة بشكل كامل: وقد وجد احتمال حدوث كلا من استثارة granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) وعدم التهامش demargination . وقد تم استعمال الليثيوم بشكل ناجح لرفع عدد الخلايا البيضاء خلال العلاج الكيماوى للسرطان. الخلايا البيضاء متكونة بشكل كامل وتعمل بشكل طبيعى – لا يوجد left-shift .

تقارير الحالات

لقد تم استعمال الليثيوم لزيادة عدد خلايا الدم البيضاء WBCs فى المرضى الذين يصابون بقلة العدلات neutropenia عند استعمال كلوزابين. وبذلك يسمح باستمرار العلاج بـ كلوزابين. وقد تم نشر العديد من تقارير الحالات فى البالغين والأطفال. ويكون مستوى الليثيوم بالدم فى كل المرضى > 0.6 مللى مول/ لتر. وكذلك فقد أفادت تقارير أن استخدام الليثيوم يزيد من سرعة استعادة عدد خلايا الدم البيضاء عند استعماله بعد حدوث ندرة المحببات agranulocytosis المرتبطة باستعمال كلوزابين. وفى سلسلة حالات (ن=25) للمرضى الذين أوقفوا استعمال كلوزابين بسبب حدوث اعتلال الدم blood dyscrasia ثم تم إعادة استعماله فى وجود الليثيوم, أظهرت حالة واحدة فقط عودة حدوث اعتلال بالدم subsequent dyscrasia وهى نسبة أقل كثيرا من المتوقع.

منافع أخرى متعددة مرتبطة باستعمال توليفة كلوزابين – ليثيوم:

قد تؤدى توليفة كلوزابين والليثيوم إلى تحسن الأعراض فى مرضى الفصام الوجدانى schizoaffective ومرض ثنائى القطب العنيد refractory bipolar . وليس هناك بيانات خاصة بالفصام.

الخطورة المحتملة

يصاب 0.8% على الأقل من المرضى المعالجين بـ كلوزابين بندرة المحببات agranulocytosis , وهى من المحتمل أن تكون خطيرة ومميتة. هناك ما يزيد عن 80% من هذه الحالات تصاب بندرة المحببات agranulocytosis خلال أول 18 إسبوع من العلاج. وبعض المرضى ربما يكون لديهم استعداد وراثى لذلك. وبالرغم من أن timescale وعوامل الخطورة الشخصية individual risk factors لحدوث ندرة المحببات مختلف عن الحالات المرتبطة بحدوث قلة العدلات neutropenia فإنه من المستحيل أن نؤكد فى أى حالة أن حدوث قلة العدلات neutropenia لا ينبئ بحدوث ندرة المحببات agranulocytosis . ولايبدو أن استعمال الليثيوم يمنع حدوث ندرة المحببات agranulocytosis الحقيقية المرتبطة باستعمال كلوزابين: حالة واحدة من ندرة المحببات (وهى حالة مميتة) fatal agranulocytosis حدثت مع استعمال توليفة كلوزابين و ليثيوم. وحالة ثانية من ندرة المحببات agranulocytosis تم نشرها وأظهر فيها نخاع العظام مقاومة للعلاج بـ GM-CSF . ويلاحظ أيضا أن ما يقرب من 20% من المرضى الذين يعالجون بتوليفة كلوزابين – ليثيوم يظهر عليهم حدوث أعراض عصبية مطابقة للتسمم بالليثيوم بالرغم من أن مستوى الليثيوم بالدم تم إبقائه بشكل جيد فى إطار المستوى العلاجى.
فمن غير المرجح استعمال الليثيوم لرفع عدد خلايا الدم البيضاء فى المرضى المصابين بقلة المحببات agranulocytosis الناتجة بشكل واضح عن استعمال سابق لـ كلوزابين.
ويجب أن يوضع فى الإعتبار الظروف الإكلينيكية الشخصية الخاصة لكل مريض. وبوجه خاص المرضى الذين كان أول حدوث لهم فى اعتلال الدم dyscrasia :

• كانت متعارضة أو متضاربة مع عدد خلايا الدم البيضاء السابق (بمعنى: ليست جزءا من نمط انخفاض متكرر فى عدد خلايا الدم البيضاء WBC )
• حدثت خلال أول 18 إسبوع من العملية العلاجية.
• كانت حالة شديدة (النيتروفيلات < 0.5 * 10 9 / لتر)
• استمرت لفترة طويلة.

يجب إعتبار وجود خطورة عالية جدا إذا تمت إعادة المحاولة العلاجية باستعمال كلوزابين. وبشكل عام فإنه لايجب محاولة إعادة علاج الحالة بـ كلوزابين.

معالجة المرضى المصابين بـ:

• انخفاض أولى فى عدد كرات الدم البيضاء WBC (<4*10 9/لتر) او النيتروفيلات (<2.5 * 10 9/لتر).
• قلة عدد خلايا الدم البيضاء leucopenia (عدد خلايا الدم البيضاء < 3*10 9 /لتر) أو قلة العدلات neutropenia (النيتروفيلات < 1.5*10 9/ لتر) المرتبطة باستعمال كلوزابين والتى يعتقد ارتباطها بـ قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia . وهؤلاء المرضى سيكون لهم أصول افريقية أو من الشرق الأوسط, وليس لديهم تاريخ مرضى بالقابلية لقلة المناعة, كما أن كرات الدم البيضاء لديهم ذات شكل وتركيب طبيعى.

ملاحظة: إن الليثيوم لايمنع حدوث ندرة المحببات agranulocytosis : إذا استمر انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء بالرغم من استعمال الليثيوم, فيجب ان نضع فى الإعتبار إيقاف استعمال كلوزابين. ومن المطلوب وجود حذر ويقظة خاصة واستثنائية particular vigilance  فى المرضى الذين لديهم نسبة أعلى فى احتمال حدوث هذه الأضرار خلال أول 18 إسبوع من العلاج.

فرط اللعاب Hypersalivation (sialorrhea) المرتبط باستعمال كلوزابين:

من المعلوم جيدا أن استعمال كلوزابين مرتبط بحدوث فرط اللعاب الظاهر أو الملحوظ , خاصة فى الليل “حيث أن المريض يكون نائما على جانبه ونزول اللعاب مرتبط بالجاذبية الأرضية وعدم بلع المريض للعابه إراديا حيث أن كلوزابين يمنع رد الفعل المنعكس للبلع”) وهذا يبدو أمرا يصعب حله خصوصا فى المراحل الأولى من العلاج وهو غالبا مرتبط بالجرعة المستعملة من كلوزابين. إن الملاحظة الإكلينيكية أو السريرية تقترح أو تدل على أن فرط اللعاب تقل حدته بمرور الوقت (عدة أشهرة عادة) لكنه ربما يستمر. إن فرط اللعاب المرتبط باستعمال كلوزابين مربك إجتماعيا ويحتمل أن يهدد حياة المريض بالخطر  ولذلك فإن علاجه يعتبر أمرا ملحا و متطلبا عملا عاجلا  .
إن التفسيرات الدوائية لحدوث فرط اللعاب المرتبط باستعمال كلوزابين تبقى غير واضحة. وتشمل الأليات المقترحة: تقوية مستقبلات المسكارين muscarinic M4 agonism , العمل كمضاد لمستقبلات الأدرينالين adrenergic … antagonism ومنع رد فعل البلع المنعكس . وهذه الآلية الأخيرة مدعومة بتجارب توضح عدم زيادة افراز اللعاب فى المرضى الذين يعالجون باستعمال كلوزابين.
ومهما كانت الالية, فإنه من المرجح ان استعمال الأدوية التى تقلل افراز اللعاب يقلل شدة وخطورة هذا التأثير الجانبى لـ كلوزابين. الجدول التالى يوضح العلاجات الدوائية التى تم تجربتها.

جدول علاج فرط اللعاب المرتبط باستعمال كلوزابين – ملخص

اميسولبرايد  400 مجم/يوم اميتريبتيلين  75-100 مجم/يوم أتروبين نقط للعين (1%) يعطى تحت اللسان أو كمحلول (1مجم/10 مل) يستعمل كغسول للفم بنزهيكسول (ترايهيكسيفنيديل) 5-15 مجم/يوم بنزوتروبين 2مجم/يوم + تيرازوسين 2مجم/يوم ذيفان بوتيولينوم (بوتوكس) botulinum toxin (botox) كلونيدين 0.1 مجم رقعة لاصقة (patch ) اسبوعيا أو 0.1 مجم بطريق الفم فى المساء جليكوبيروليت 0.5مجم إلى 4مجم … BD هيوسين 0.3 بالامتصاص والبلع حد اقصى 3 مرات يوميا ايبراتروبيم رشاش للأنف (0.03% أو 0.06%) – تعطى تحت اللسان أو عن طريق الأنف intranasally لوفيكسيدين 0.2 مجم مرتين يوميا بيرنزبين 25-100مجم/يوم بروبانثيلين 7.5مجم  فى المساء كوتيابين سولبرايد 150-300مجم/يوم

كلوزابين و العلاج الكيميائى

إن إستعمال كلوزابين مع الأدوية التى تسبب حدوث قلة العدلات neutropenia هو من موانع الإستعمال المشهورة أو الرسمية. ومعظم العلاجات الكيميائية تسبب حدوث إنخفاض ملحوظ بنخاع العظام . وعندما يقل عدد خلايا الدم البيضاء عن 3*10 9 لتر, فإنه يتم إيقاف كلوزابين عادةً. ويعتبر هذا اجراء وقائى مهم لسلامة المريض محدد فى . وفى العديد من المرضى يكون من المتوقع أن يسبب العلاج الكيميائى إنخفاض عدد خلايا الدم البيضاء تحت هذا المستوى, بصرف النظر عن استعمال كلوزابين.

ويجب إيقاف استعمال كلوزابين –إن أمكن – قبل البدء فى العلاج الكيميائى . ولكن إيقاف كلوزابين سوف يعرض معظم المرضى فى نسبة خطورة كبيرة لحدوث انتكاسة أو تدهور الحالة المرضية والتى قد تؤثر على أهلية المريض أو قدرته العقلية للموافقة على العلاج الكيميائى . وهذا يطرح معضلة علاجية فى المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين والذين يحتاجون إلى العلاج الكيميائى “ونحن نفضل أن يكون هذا الإجراء فى المستشفى النفسى حيث يمكن متابعة المريض ورعايته وتقليل مدى الأذى الذى سوف يحدثه لنفسه أو لغيره جيث أنه أحيانا ما تكون الإنتكاسة شديدة ولايمكن علاجها خارج المستشفى”.

وهناك عدد من تقارير الحالات التى تدعم استمرار استعمال كلوزابين أثناء العلاج الكيميائى . قبل البدء فى العلاج الكيميائى فى المريض الذى يستعمل كلوزابين, من الضرورى أن نضع فى مكان ما خطة علاجية يتم الموافقة عليها من جميع الأطباء الذين لديهم صلة والمشاركين فى علاج المريض ورعايتهم وبالطبع المريض نفسه, وهذا سوف يشمل طبيب أمراض الدم, الطبيب النفسى, الصيدلى, والقائمين على متابعة نسبة كلوزابين Clozapine monitoring system . ويجب أن تتضمن الخطة العلاجية خطوات استباقية يتم اتخاذها عند انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء عن الحد الأدنى للمستوى الطبيعى. ويجب أن تقوم هذه الخطة بتغطية / بتحديد مرات تكرار فحوصات الدم, مع زيادة الحذر واليقظة فى ما يتعلق بالأعراض الإكلينيكية التى تسببها قلة العدلات neutropenia / ندرة المحببات agranulocytosis , والأسباب والتوقيت الذى يجب فيه ايقاف استعمال كلوزابين, ومكان دواء الترياق أو الدواء المضاد مثل الليثيوم و …..  granulocyte-colony stimulating factor   (G-CSF)  .
إن خدمة مراقبة كلوزابين سوف تطلب من الطبيب النفسى أن يوقع استمارة “استعمال غير مصرح” وسوف تطلب فحوصات ومتابعة اضافية للدم. وتبدو المضاعفات نادرة ولكن هناك تقرير حالة من قلة العدلات استمرت لمدة 6 أشهر بعد استعمال دوكسوروبيسين , مع العلاج بالإشعاع   , مع كلوزابين. وقد تم استعمال  G-CSF فى علاج ندرة المحببات المرتبطة باستعمال العلاج الكيميائى بالإضافة إلى كلوزابين. وتكون خطورة حدوث اعتلال الدم blood-dyscrasia – التى قد تكون سببا للوفاة – اقل حدوثا فى المرضى الذين يستعملون كلوزابين لمدة اطول من سنة عنها فى المرضى الذى يكون حدوث قلة العدلات الناتجة عن استعمال كلوزابين بصورة غير  معتادة فى أغلب الأحوال.

ملخص

يجب إيقاف كلوزابين قبل إستعمال العلاج الكيميائى – إن أمكن –. يجب الوضع فى الإعتبار خطورة حدوث انتكاسة أو تدهور الحالة المرضية قبل إيقاف كلوزابين. إذا حدث تدهور فى الحالة العقلية للمريض, فإنه ربما يتراجع عن موافقته على العلاج الكيميائى عند الإستمرار فى استعمال كلوزابين مع العلاج الكيميائى, ننصح بقوة بوضع خطة علاجية مشتركة بين طبيب أمراض الدم والطبيب النفسى والصيدلى والمريض وخدمة مراقبة كلوزابين

الخطوط الإرشادية Guidelines لبدء استعمال كلوزابين للمرضى المتابعين فى الوحدات الصحية او العيادات الخارجية patients based in the community

بعض النقاط التى يجب مراجعتها قبل البدء فى استعمال كلوزابين:

• هل من المرجح أن يلتزم المريض بالعلاج بطريق الفم؟
• هل استوعب المريض وتفهم ضرورة اجراء تحاليل وفحوصات منتظمة بالدم؟
• هل من المناسب للمريض أن تتم رؤيته وفحصه يوميا خلال المرحلة المبكرة من الزيادة التدريجية للجرعة؟
• هل المريض لديه القدرة للحضور إسبوعيا الى صيدلية أو مقر الفريق العلاجى للحصول على الدواء؟
• هل يحتاج المريض إلى أن يتم توصيل الدواء إلى منزله؟
• هل طبيب الأسرة أو الممارس العام المسئول عن المريض patient’s GP على معرفة أو إدراك أن المريض سيبدأ فى إستعمال كلوزابين؟

التسجيل والمتابعة الإلزامية أو الإجبارية للفحوصات بالدم
 Mandatory blood monitoring & registeration

• التسجيل فى خدمة المتابعة المناسبة.
• عمل تحليلات واختبارات بالدم Baseline (قبل البدء فى العلاج) (عدد خلايا الدم البيضاء WBC Count والعدُ المميُز Differential count قبل البدء فى استعمال كلوزابين.
• يستمر عمل اختبارات الدم اسبوعيا فى أول 18 إسبوع من العلاج ثم كل اسبوعين لما تبقى من السنة, وبعد ذلك يتم عمل اختبارات الدم عادة كل شهر.

تقدير الجرعة وتحديدها

إن البدء فى استعمال كلوزابين بالوحدة الصحية أو العيادة الخارجية أو المستشفى يتطلب معدل أو جدول بطئ ومرن للزيادة التدريجية للجرعة. مع الإيقاف التدريجيى البطئ لمضادات الذهان السابقة لإستعماله.

إن هناك طريقتان لبدء استعمال كلوزابين فى الوحدة. إحداها: أن يتم إعطاء الجرعة الأولى فى الصباح فى العيادة الخارجية والقيام بالمتابعة المعتادة لمدة 6 ساعات يتم بعدها السماح للمريض بالعودة للمنزل, ويتم تكرار نفس العملية فى اليوم التالى مع اعطاء المريض فى اليوم الثانى جرعة ليلية يعود بها للمنزل. الطريقة الثانية تستلزم إعطاء الجرعة الأول للمريض قبل النوم retiring  وبذلك يتم الاستغناء عن الحاجة إلى ملاحظة جسدية لصيقة أو قريبة للمريض بعد الجرعة مباشرة. وهذا الجدول للزيادة التدريجية للجرعة مذكور فى الجدول التالى, (وهو جدول حذِر جدا : معظم المرضى سوف يتحملون زيادة الجرعة بشكل أسرع من المذكورة بالجدول) ويفضل أن تتم كل عمليات بدء استعمال كلوزابين أول الإسبوع لضمان تواجد فريق علاجى كافى وملائم وتكون عمليات المتابعة الطبية ملائمة.

نظام الجدول المقترح للزيادة التدريجية لجرعة كلوزابين فى الوحدة الصحية أو العيادة الخارجية
اليوم	اليوم من الإسبوع	الجرعة الصباحية (مجم)	الجرعة المسائية (مجم)	النسبة المئوية لجرعة مضاد الذهان السابق
1	السبت	—	6.25	100
2	الأحد	6.25	6.25
3	الإثنين	6.25	12.5
4	الثلاثاء	12.5	12.5
5	الأربعاء	12.5	25	75
6	الخميس	25	25
7	الجمعة	25	37.5
8	السبت	25	37.5
9	الأحد	37.5	37.5	50
10	الإثنين	37.5	50
11	الثلاثاء	50	50
12	الأربعاء	50	50
13	الخميس	50	75	25
14	الجمعة	50	75
15	السبت	50	100
16	الأحد	50	100
* أى إضافة أو زيادة أخرى بالجرعة يجب أن تكون 25مجم/يومين إلى أن يتم الوصول للجرعة المطلوبة (باستعمال مستوى الدواء بالبلازما)

التغيير من مضادات الذهان الأخرى

• إن نظام التغيير من مضادات الذهان الأخرى إلى كلوزابين يعتمد بشكل كبير على الحالة العقلية للمريض.
• يجب الوضع فى الإعتبار الأثار الجانبية الإضافية لمضادات الذهان (مثل: هبوط ضغط الدم, التهدئة أو الخمول, التأثير على QTc interval “فى رسم القلب”)
• يجب الوضع فى الإعتبار التفاعلات بين الأدوية (مثال: بعض مضادات الإكتئاب SSRIs ربما تسبب زيادة فى مستوى كلوزابين بالبلازما)
• يجب إيقاف كل الحقن المتخزنة وسيرتندول وبيموزيد وزيبراسيدون قبل البدء فى استعمال كلوزابين.
• ربما يتم السحب التدريجى والتبادلى لمضادات الذهان الأخرى وكلوزابين مع درجات متفاوتة من الحذر واليقظة. متابعة رسم القلب هو أمر مهم عند إستعمال كلوزابين مع مضاد ذهان آخر يؤثر على QT interval  فى رسم القلب.

الأحوال التى تتطلب متابعة ومراقبة شديدة للمريض

• بعد إعطاء الجرعة الأولى من كلوزابين, يجب متابعة ضغط الدم, درجة الحرارة والنبض كل ساعة لمدة 3 ساعات على الأقل (الأفضل 6 ساعات). (ربما يكون هذا غير ضرورى إذا كانت تم إعطاء الجرعة الأولى قبل النوم مباشرة), بعد ذلك, يجب فحص المريض على الأقل مرة يوميا مع متابعة العلامات الحيوية الثلاثة قبل وبعد إعطاء الجرعة الصباحية.
• إستمرار المتابعة والفحص اليومى لمدة إسبوعين على الأقل أو لحين التأكد من عدم وجود أى أعراض جانبية غير مقبولة. ويمكن بعد ذلك إجراء فحص ومتابعة يوم بعد يوم (كل يومين) وحتى الوصول إلى الجرعة الثابتة. بعد ذلك يمكن عمل الفحص والمتابعة عند اجراء فحوصات الدم.
• المسئول الرسمى على إجراء الفحص (عادة تكون الممرضة النفسية بالعيادة أو الوحدة) تقوم بإبلاغ الطبيب إذا حدث:
  • إرتفاع فى درجة حرارة المريض أعلى من 38◦ مئوية (وهذا أمر شائع جدا وليس سببا كافيا فى حد ذاته لإيقاف إستعمال كلوزابين)
  • زيادة معدل النبض عن 100 نبضة/دقيقة (هو أمر شائع لكنه نادرا ما يرتبط بحدوث التهاب بعضلة القلب).
  • ظهور أى من الآثار الجانبية التى يصعب تحملها.
• يجب على الطبيب رؤية المريض مرة واحدة إسبوعيا على الأقل فى أول شهر لتقييم الحالة العقلية والجسدية للمريض.

الفحوصات الأخرى المطلوبة

Baseline (قبل البدء فى العلاج)	شهر	3 شهور	4-6 شهور	12 شهر
الوزن, الدهون بالدم	الوزن	الوزن, الدهون بالدم	الوزن, الدهون بالدم	الوزن, الدهون بالدم
مستوى الجلوكوز بالدم	مستوى الجلوكوز بالدم			مستوى الجلوكوز بالدم
اختبار وظائف الكبد			اختبار وظائف الكبد
منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist	منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist	منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist	منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist	منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist

وكذلك يجب الوضع فى الإعتبار عمل رسم القلب – إذا كان متاحا – (وإن كانت فوائد استعماله غير محددة أو قطعية). ويعتبر اختبار تحمل الجلوكوز Glucose tolerance test أفضل من اختبار مستوى الجلوكوز بالبلازما. وإذا كان تحليل الدم صائم غير ممكن, يتم سحب عينة عشوائية للدم وعمل اختبار مستوى الجلوكوز وهيموجلوبين HbA1C .

الأثار الجانبية:

• تعتبر التهدئة sedation وهبوط ضغط الدم من الآثار الجانبية الشائعة فى بداية العلاج. وهذه الآثار يمكن معالجتها عادة بتقليل الجرعة أو الزيادة التدريجية للجرعة بمعدل أبطأ (راجع فصل الأعراض الجانبية الشائعة).
• العديد من الآثار الجانبية الأخرى المرتبطة باستعمال كلوزابين يكن معالجتها بتقليل الجرعة.

الأعراض الجانبية القلبية الخطيرة serious cardiac side effects

 إن المرضى الذين يصابون بزيادة معدل ضربات القلب tachycardia أثناء الراحة, خاصة فى أول شهرين من العلاج يجب إجراء ملاحظة لصيقة لأى أعراض أو علامات أخرى لحدوث إلتهاب عضلة القلب, وهى تشمل: خفقان القلب palpitation , الحمى, اضطراب نظم ضربات القلب arrythmia , الأعراض التى تشبه mimicking الذبحة الصدرية, ألم الصدر, والأعراض الأخرى الغير مفهومة unexplained والمرتبطة بحدوث فشل بعضلة القلب heart failure (راجع فصل الأعراض الجانبية الخطيرة).
وفى المرضى الذين يحتمل أو يشتبه اصابتهم بالتهاب عضلة القلب أو اعتلال عضلة القلب المرتبط باستعمال كلوزابين, يتحتم ويلزم إيقاف استعمال كلوزابين تماما وتحويل المريض إلى أخصائى أمراض القلب. وإذا تم التأكد من إصابة المريض بالتهاب عضلة القلب أو اعتلال عضلة القلب المرتبط باستعمال كلوزابين, يتحتم عدم إعادة المريض إلى استعمال كلوزابين فى الظروف العادية.