الآثار الجانبية لمضادات الذهان

tnadmin 1 سبتمبر، 2022

1.الأعراض الجانبية خارج الهرمية Extra-pyramidal side effects

الأعراض الجانبية خارج الهرمية الأكثر شيوعا

خلل توتر العضلات (تقلص العضلات غير المقيد) Dystonia

الأعراض والعلامات: تقلص العضلات فى أى جزء من أجزاء الجسم مثل:

انحراف العين لأعلى (نوبة شخوص البصر) eye rolling upword (oculogyric crisis)
صعر (torticollis) “تيبس الرقبة والتوائها مع حدوث انقباض بالعضلات”

ربما يكون المريض غير قادر على البلع أو الكلام بصوت واضح. وفى الحالات الشديدة ربما يحدث تقوس فى الظهر back may arch أو خلع فى الفك the jaw dislocate .
خلل توتر العضلات الحاد acute dystonia يمكن أن يكون مؤلما ومخيفا جدا فى نفس الوقت.

جدول أو سلم التقييم Rating scale : لا يوجد جدول محدد للتقييم, جزء صغير من الجدوال العامة لتقييم الأعراض خارج الهرمية EPS

نسبة حدوثهPrevelance (مع الأدوية القديمة): تقريبا 10%, لكنه أكثر شيوعا:

فى الذكور البالغين.
فى Neuroleptic naïve
مع الأدوية عالية القوة والتأثير ( مثل هالوبيريدول)

تعتبر آثار خلل توتر العضلات dystonic reactions نادرة فى كبار السن.

الوقت المستغرق لحدوثه: إن خلل توتر العضلات الحاد acute dystonia قد يحدث خلال ساعات من بدء العلاج بمضادات الذهان. (قد تحدث خلال دقائق إذا تم حقن الدواء بالعضل او الوريد).
ويحدث خلل توتر العضلات المتأخر Tardive Dystonia خلال أشهر إلى سنوات من العلاج بمضادات الذهان.
العلاج: إن إعطاء الأدوية مضادات الكولين سواء بطريق الفم أو الحقن بالعضل أو بالوريد يعتمد على شدة الأعراض.

تذكر أن المريض ربما يكون غير قادر على البلع.
إن الإستجابة للحقن بالوريد سوف يظهر خلال 5 دقائق.
إن الإستجابة للحقن بالعضل يستغرق حوالى 20 دقيقة.
إن خلل توتر العضلات المتأخر Tardive Dystonia ربما يستجيب لجلسات تنظيم إيقاع المخ ECT .
فى حالة عدم إستجابة الأعراض للخيارات العلاجية الأبسط simpler والتى تشمل التغيير لمضاد ذهان آخر لديه ميل أو نزعة أقل لحدوث أعراض خارج هرمية, فإن إستعمال ذيفان البوتيلينيوم botilunium antitoxin ربما يكون فعالاً.

باركنسونية كاذبة (رعاش, إلخ) Pseudo-parkinsonism

الأعراض والعلامات:

رعاش و/أو تخشب rigidity .
Bradykinesia (ضعف فى تعبيرات الوجه, flat monotone voice , بطء حركات الجسم, عدم القدرة على بدء الحركات)
Bradyphrenia (بطء التفكير)

قد يتم تشخيص باركنسونية كاذبة خطأً على أنها أكتئاب أو أعراض سلبية للفصام.
جدول أو سلم التقييم Rating scale : جدول سيمبسون – انجس simpson-angus لتقييم الأعراض خارج الهرمية.
نسبة حدوثهPrevelance (مع الأدوية القديمة): تقريبا 20%, لكنه أكثر شيوعا فى:

فى السيدات كبار السن elderly females
فى المرضى المصابين بإصابات سابقة فى الجهاز العصبى pre-exciting neurological damage (مثل إصابات الرأس, الجلطة, إلخ)

الوقت المستغرق لحدوثه: خلال أيام إلى أسابيع بعد بدء إستعمال مضادات الذهان أو بعد زيادة الجرعة.
العلاج:

هناك العديد من الخيارات المتاحة. وهذا يعتمد على الظروف الإكلينيكية:

تقليل جرعة مضاد الذهان.
التغيير إلى مضاد ذهان غير تقليدى (مع العلاج بنوع واحد من مضادات الذهان)
إستعمال دواء مضاد للكولينات. إن الغالبية العظمى من المرضى لايحتاجون إلى استعمال طويل المدى لمضادات الكولين. ولذلك فإنه يجب مراجعة استعمال مضادات الكولين كل 3 شهور على الأقل. ويجب ألا يتم وصف مضادات الكولين فى المساء (لأن الأعراض تختفى عادة أثناء النوم).

تعذر الجلوس/التململAkathesia (restlessness)

الأعراض والعلامات: حالة شخصية أو عرضية مرهقة و متعبة subjectively unpleasant من التململ أو التوتر الداخلى inner restlessness حيث توجد رغبة قوية أو قهر compulsion للتحرك:

يدوس خطوات القدم بقوة foot stamping عند الجلوس.
تعابر / عدم تعابر الساقين Crossing/uncrossing leg بشكل ثابت ومستمر.
التأرجحRocking من قدم إلى أخرى.
القيام والجلوس المتكرر والسير بخطوات سريعة واخرى بطيئة بشكل مستمر.

(وهى تعنى مجموعة من الأعراض مجتمعة أو متفرقة التى يشعر بها المريض وتعطيه احساسا بالضيق وعدم الراحة مثل تعذر الجلوس أو القيام والجلوس المتكرر أو الوقوف وتغيير الإرتكاز من قدم إلى أخرى والتبديل المستمر أو وقوف المريض بمجرد الجلوس أو وقوف المريض بمجرد النوم أو الحركة ذهابا وإيابا أو طلوعا ونزولا او تبديل وضع الساقين بوضع كل منهما على الأخرى ثم انزالها ثم وضعها ثم انزالها وتكرار هذا الأمر بشكل مستمر او تحريك القدم اثناء الجلوس والضغط بها على الأرض بقوة فى حركة مستمرة – مش طايق يقعد فى مكان ومش طايق نفسه – مع قلق وتوتر)

وقد يتم تشخيص تعذر الجلوس بشكل خاطئ على أنه نوع من الهياج الذهانى psychotic agitation . وقد يرتبط تعذر الجلوس (فى حالات قليلة) بالإنتحار او العدوانية تجاه الآخرين, ولذلك يجب التأكد تماما من الحالة حتى لايخطئ الطبيب ويزيد من جرعة مضاد الذهان ليهدأ المريض فيحدث العكس وتزيد أعراض التململ akathesia .
جدول أو سلم التقييم Rating scale : جدول بارنز لتعذر الجلوس Barnes akathesia scale
نسبة حدوثهPrevelance (مع الأدوية القديمة): تقريبا 25%, أقل حدوثا مع الأدوية غير التقليدية (الجيل الثانى من مضادات الذهان), وبالترتيب التنازلى كالتالى: اريبيبرازول – ريسبيردون – كوتيابين – كلوزابين)
الوقت المستغرق لحدوثه: يحدث تعذر الجلوس الحاد خلال ساعات إلى أيام من بدء استعمال مضادات الذهان أو من زيادة الجرعة.
أما تعذر الجلوس المتأخر Tardive akathisia فإن ظهورها يستغرق وقتا أطول وقد تستمر بعد الإيقاف التدريجى لمضادات الذهان.
العلاج:

تقليل جرعة مضادات الذهان.
التغيير إلى مضاد ذهان غير تقليدى.
ربما يلاحظ اختفاء بعض الأعراض عند استعمال:
- بروبرانولول 30-80 مجم/يوم.
- كلونازيبام (جرعة خفيفة)
- مضادات مستقبلات السيروتونين 5HT2 مثل: سيبروهيبتادين, ميرتازبين, ترازودون, ميانسرين و ربما يساعد سيبروهيبتادين وكذلك دايفينهيدرامين.
كل هذه الأدوية غير مرخصة لهذه الحالة كأحد دواعى الإستعمال.
تعتبر مضادات الذهان غير مفيدة فى هذه الحالة.

2.ضعف الحركة الإرادية المتأخر (حركات غير طبيعية)Tardive Dyskinesia

الأعراض والعلامات: قد تحدث فى أى حركة من مجموعة متنوعة واسعة من الحركات, مثل:

تلمط الشفاه lip smaking أو المضغ.
تبارز اللسان (اصطياد الحشرات) tongue protrusion (fly catching)
حركات رقصية باليد choreiform hand movement (مثل حركات لف الأقراص pill rolling أو حركات اللعب على البيانو أو مثل حركات التسبيح)
Pelvic thrusting (حركات الحوض من الخلف للأمام أو العكس)

إن الحركات غير الطبيعية الشديدة بالفم والوجه قد تؤدى إلى حدوث صعوبة فى التحدث أو الأكل أو التنفس. وتزداد الحركات غير الطبيعية سوءا عند وجود ضغوط stress .
جدول أو سلم التقييم Rating scale : جدول تقييم الحركات اللإرادية غير الطبيعية Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS)
نسبة حدوث (مع الأدوية القديمة): 5 % من المرضى بعد إستعمالهم مضادات الذهان لمدة سنة. وتكون أكثر حدوثا وشيوعا فى:
السيدات كبار السن.
المرضى الذين لديهم مرض وجدانى
المرضى الذين اصابتهم نوبة حادة من الأعراض خارج الهرمية فى المرحلة المبكرة من العلاج.
الوقت المستغرق لحدوثه: شهور إلى سنوات. وتعتبر 50% من الحالات تقريبا قابلة للشقاء .
العلاج:

إيقاف مضادات الكولين إذا كانت تستعمل.
تقليل جرعة مضاد الذهان.
التغيير إلى أحد مضادات الذهان غير التقليدية.
يعتبر كلوزابين هو مضاد الذهان الذي يرتبط غالبا بالشفاء من الأعراض واختفائها.
للإختيارات العلاجية الأخرى راجع فصل ضعف الحركة الإرادية المتأخر Tardive Dyskinesia .

تعتبر الأعراض خارج الهرمية EPS :

مرتبطة بجرعة مضاد الذهان.
أكثر حدوثا وشيوعا مع مضاد الذهان التقليدية القوية.
أقل حدوثا مع مضادات الذهان غير التقليدية.
ويعتبر المرضى الذين يصابون بنوع واحد من الأعراض خارج الهرمية لديهم قابلية أعلى للإصابة بباقى الأعراض.

3.ارتفاع البرولاكتين بالدم Hyperprolactinemia (هرمون اللبن)

يمنع الدوبامين dopamine افراز هرمون البرولاكتين Prolactin , ولذلك فإن المتوقع أن ترفع مضادات الدوبامين نسبة البرولاكتين بالبلازما. فكل مضادات الذهان تسبب تغيرا ملحوظا فى مستوى البرولاكتين لكن بعضها – فى الحالات العادية – لا تؤدى إلى ارتفاع البرولاكتين عن المستوى الطبيعى إذا استعملت الجرعات الصحيحة, وهذه الأدوية هى: كلوزابين, اولانزابين, كوتيابين, اريبيبرازول, وزيبراسيدون. وحتى مع هذه الأدوية (خاصة اولانزابين وزيبراسيدون) فقد سجلت حالات من ارتفاع نسبة البرولاكتين وظهور الأعراض المرتبطة بذلك. ومع كل الأدوية تكون درجة ارتفاع البرولاكتين مرتبطة غالبا بجرعة الدواء المستخدم.

ان ارتفاع البرولاكتين بالدم غالبا ما يكون غير مصحوب بأعراض مرضية (والمرضى أحيانا لا يشعرون بآثار ارتفاع هرمون البرولاكتبن فى الدم وأحيانا يشعرون ولكن لا يخبرون الطبيب بهذه الآثار بشكل تلقائى عن حدوث مشكلة) وهناك مؤشرات على أن ارتفاع نسبة البرولاكتين لا تؤثر على جودة حياة الفرد. ومع هذا فإن الإرتفاع المستمر والدائم لنسبة البرولاكتين بالدم مرتبطة بعدد من الأعراض الجانبية والتى تشمل: خلل النشاط الجنسى (ولابد من ملاحظة أن تأثير الدواء أيضا يؤدى إلى حدوث خلل بالنشاط الجنسى), انخفاض كثافة المعادن بالعظام, اضطرابات الدورة الشهرية, زيادة حجم الثدى, ثر اللبن (تسرب نقاط اللبن من الثدى) galactorrhea , تثبيط HPA-axis , وهناك دراسات فى احتمال حدوث أورام بالثدى.

كيفية تحديد تركيز البرولاكتين بالدم:

خذ عينة من الدم بعد ساعة على الأقل من الإستيقاظ أو الأكل.
تقليل الضغط النفسى الناتج عن أخذ العينة الوريدية (الضغط النفسى يرفع نسبة البرولاكتين بالبلازما)
إن علاج ارتفاع البرولاكتين بالدم يعتمد بصورة أكبر على الأعراض المرضية واحتمال حدوث أعراض على المدى الطويل أكثر من اعتماده على التركيز الحالى بالبلازما.
المستوي الطبيعي

نساء : 0-25 نانو جرام/مل
رجال : 0-20 نانو جرام/مل

مطلوب اعادة الاختبار اذا كان تركيز البرولاكتين 25 –100 نانو جرام/مل
مطلوب تحويل المريض لعمل اختبارات لاستبعاد وجود ورم برولاكتيني اذا كان تركيز البرولاكتين >150 نانو جرام /مل

العلاج:

في اغلب المرضي الذين تظهر عليهم علامات ارتفاع البرولاكتين في الدم يكون الاختيار الاول هو التغيير الي دواء اخر لا يرفع نسبة البرولاكتين وهناك حلول اخري مثل اضافة اريبيبرزول الي العلاج الحالي فقد كشفت بعض الدراسات ان ارتفاع نسبة البرولاكتين والاعراض المصاحبه له تتحسن بشكل ملحوظ وفوري بعد اضافة اريبيبرزول. اما في حالة التحويل لدواء اخر فان الاعراض تختفي ببطء وهي لا تعكس دائما التغيرات التي تحدث بنسبة البرولاكتين.كما ان الاختلافات الجينيه قد تلعب دورا في ذلك.

اما بالنسبة للمرضي الذين يحتاجون الي استمرار علي مضاد للذهان يرفع نسبة البرولاكتين فان مضادات الدوبامين قد تكون مؤثرة مثل امانتادين, كاربر جولين وبروموكريبتين وهذه الادويه قد تم استعمالها ولكنها قد تسبب زيادة الاعراض الذهانيه (مع ان هذا لم يسجل في الدراسات) (ولكنى شخصيا وجدت حالات ظهرت عندها أعراض ذهانية بمجرد استعمال دواء بروموكريبتين). وقد أثبت العلاج بالأعشاب (خلاصة غليان العرقسوس Peony Glycorrhiza decoction ) أثره فى هذه الحالات.

مضادات الذهان التى لاتسبب – عادةً – ارتفاع البرولاكتين بالدم:
اريبيبرازول – كلوزابين – اولانزابين – كوتيابين – زيبراسيدون

بيان توضيحى لعلاج تعذر الجلوس/التململ Akathesia الناتجة عن استعمال مضادات الذهان

(وهى تعنى مجموعة من الأعراض مجتمعة أو متفرقة مثل تعذر الجلوس أو القيام والجلوس المتكرر أو الوقوف والتركيز من قدم إلى أخرى والتبديل المستمر أو وقوف المريض بمجرد الجلوس أو وقوف المريض بمجرد النوم أو الحركة ذهابا وإيابا أو طلوعا ونزولا – مش طايق يقعد فى مكان ومش طايق نفسه – مع قلق وتوتر )

ملاحظات:

أحيانا يصعب تشخيص تعذر الجلوس/التململ AKathisia بشكل يقينى, ولذلك من المهم جدا الحصول على تاريخ دقيق للأعراض, والأدوية, وأى مواد أخرى مستعملة. ويجب مراعاة أن تعذر الجلوس/التململ الشديد severe AKathisia قد ترتبط بسلوك عدوانى أو انتحارى.
يتم تقييم الكفاءة لكل اختيار علاجى بعد شهر على الأقل, وقد تظهر بعض آثار العلاج بعد أيام قليلة لكنها قد تستعرق فترة اطول بكثير فى المرضى المصابين بالأكاثيزيا المزمنة.
يجب التوقف التدريجى عن الدواء المستخدم غير الفعًّال قبل البدء فى الإختيار التالى بالجدول.
قد يستخدم العلاج المزدوج combination of therapy فى الحالات المتعسرة أو غير المستجيبة refractory بشرط المتابعة.
لابد أن نضع فى الإعتبار تعذر الجلوس/التململ المتأخر tardive akathesia فى المرضى الذين يستخدمون العلاج لفترات طويلة.
هناك إختيارات علاجية أخرى مثل فيتامين ب6, دايفنهيدرامين, زولميتربتان.
هناك بعض الأطباء حديثى التخرج أو قليلى الخبرة أو الجاهلين الذين يقومون بتشخيص تعذر الجلوس/التململ akathesia بأنها نوع من الهياج أو الأفعال الشاذة ويقومون بزيادة جرعة مضاد الذهان مما يزيد من معاناة المريض ويدفعه إلى العدوانية أو الإندفاع أو عمل ما لا يحمد عقباه.

علاج ضعف الحركة الإرادية المتأخر Tardive Dyskinesia (TD)

أصبح ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) مشكلة أقل شيوعا عما كانت عليه فى العقود السابقة, ويحتمل ان يكون السبب هو اكتشاف الجيل الثانى من مضادات الذهان SGAs وانتشار استخدامها. وغالبا لاينجح علاج ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) بعد حدوثه, ولذلك فإن منع حدوثه وملاحظته فى البداية يصبح ضرورة. ويكون ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) مصحوبا غالبا بتغيرات نفسية مرضية أكثر حدة وبمعدلات أكبر للوفاة.

وهناك مؤشرات إيجابية أن بعض مضادات الذهان الجديدة (الغير تقليدية) تسبب حدوث ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) بنسب صغيرة بالرغم من حدوثها. وهذه الملاحظة – أن الجيل الثانى لمضادات الذهان يسبب ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) بنسب أقل من مضادات الذهان التقليدية – تتماشى مع المعتقد السائد أن حدوث اضطرابات حركية حادة مبكرة واكاثيزيا يتنبأ عن حدوث ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) فيما بعد. مع ملاحظة أن ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) قد يحدث مع جرعات ……. Minuscule من مضادات الذهان الجديدة (وفى غياب الإضطرابات الحركية الحادة الـ ….. Protentous وكذلك بعد استخدام مضادات أخرى للدوبامين مثل ميتوكلوبراميد.

العلاج

الخطوة الأولى:

تنصح أغلب الدراسات بالتوقف التدريجى عن الأدوية المضادة للكولين Anticholinergic مع تقليل جرعة مضاد الذهان كخطوة أولية للمرضى فى حالة ظهور أعراض ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) “تقليل الجرعة قد يؤدى فى البداية إلى زيادة ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) ” وبالرغم من هذا فقد وجد كوشران Cochrane أن القليل من النتائج تدعم هذا الإختيار. وقد أصبح المسلك المشهور الآن هو الإيقاف التدريجى لمضاد الذهان المستخدم بمجرد ملاحظة بداية ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) واستبداله بدواء آخر. ويعتبر استعمال الكلوزابين هو الأقوى دعما فى هذه الحالة, ولكن قد يكون الكوتيابين أيضا مؤثرا (كمضاد ضعيف للدوبامين striatal ). ويعتبر اولانزابين ايضا اختيار مقبول. بينما توجد معلومات قليلة عن امكانية استعمال ريسبيردون و اريبيبرازول.

عوامل إضافية:

إن الإيقاف التدريجى لمضاد الذهان أو تغييره ليس مؤثرا فى كل الحالات. ولذلك فهناك عوامل إضافية يمكن استخدامها. ويصف الجدول التالى الأدوية الإضافية الأكثر تكرارا فى الوصف الطبى لعلاج ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) .

الدواء	التعليق
تيترابينازين	يعتبر علاج لضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) مصرح به فقط فى المملكة المتحدة. له تأثير كمضادات للذهان ولكن أثبتت الدراسات أنه يسبب الإكتئاب. بالإضافة إلى حدوث الدوخة أو النعاس drowsiness وتعذر الجلوس/التململ Akathisia . الجرعة العلاجية 25-200 مجم يوميا.
بينزوديازيبين	يستعمل بكثرة ويعتبر علاجا فعالا لكن دراسة كورشان Corchane تدعم استعمال البنزوديازيبين على المستوى التجريبى. الإستعمال لفترات مؤقتة قد يكون حتميا لتجنب حدوث الـتعود tolerance لتأثيره. الدواء الأكثر استعمالا هو كلونازيبام 1-4 مجم يوميا, ديازيبام 6-25 مجم يوميا.
فيتامين هـ	ثبت استعماله فى العديد من الدراسات, لكن الكفاءة تبقى تحت إطار المناقشة. الجرعة المستعملة 400-1600 وحدة عالمية يوميا (وحدة عالمية عند مكافئتها بال(مجم) تختلف النتائج حسب معادلة كل منتج على حدة).

إختيارات أخرى محتملة أو ممكنة:

إن العدد الكبير من العلاجات المقترحة لضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) يعكس بلاشك التأثير المحدود للعلاجات القياسية أو المعتمدة. يشمل الجدول التالى بعض هذه العلاجات المقترحة. وإن كانت الدراسات الداعمة لهذه العلاجات المذكورة تبقى فى أفضل احوالها متوسطة القبول.

الدواء	التعليق
الأحماض الأمينية	استعمالها مدعوم بدراسة صغيرة عشوائية تقارنها بالبلاسيبو placebo . وهناك احتمال ضعيف لحدوث تسمم toxicity .
ذيفان الوشيقية Botulinum toxin	هناك تقارير حالات عن تأثيره فى خلل الحركة الموضعىlocalized dyskinesia
مضادات الكالسيوم	دراسات قليلة لكنه غير شائع الإستعمال ويعتبر كورشان Corchane استعمالها مرفوض.
دونيبيزيل	مدعوم بدراسة واحدة مفتوحة وسلسلة حالات و RCT سلبى واحد (ن=12). الجرعة 10 مجم يوميا.
زيوت الأسماك	دعم محدود جدا لإستخدامه بالإضطرابات خارج الهرمية EPA بجرعة 2مجم يوميا.
جابابنتين	المعلومات المتاحة تقريبا مستمدة من مجموعة أبحاث واحدة, وهى تضيف وزنا إلى النظرية التى تعتمد أن تنشيط الجابا GABA يحسن ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) . الجرعة 900-1200 مجم يوميا.
ليفيتراسيتام	تقريرين مثبتين وتجربة واحدة مختارة عشوائيا one RCT . الجرعة 3000 مجم يوميا.
ميلاتونين	يدعم استعماله تجربة مختارة جيد Well conducted trial , وفى غالب الأحوال يُتحمل بشكل جيد. الجرعة 10 مجم يوميا.
نالتريكسون	ربما يكون مؤثرا عند اضافته للبنزوديازبين, يُتحمل جيداwell tolerated . الجرعة 200 مجم يوميا.
اوتدانسترون	مؤشرات استعماله ضعيفة لكنه قليلا ما يسبب تسمم. الجرعة قد تصل إلى 12 مجم يوميا.
بيريدوكسين	مدعوم بتجربة منظمة جيدا well conducted trial الجرعة قد تصل إلى 400 مجم يوميا.
كيورستين	مركب نباتى يُعتقد أنه مضاد للأكسدة. لم تتم عليه أى دراسات بشرية فى ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) لكنه يستعمل بكثرة فى أمراض أخرى
اوكسيبات الصوديوم		تقرير حالة واحد, الجرعة كانت 8 مجم يوميا
الإستثارة المغناطيسية بطريق المخTMS			تقرير حالة واحد

4.المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان Neuroleptic Malignant syndrome (NMS)

نادرا ماتحدث ولكنها خطيرة جدا, بل تعتبر من الأعراض الجانبية لكل مضادات الذهان والتى قد تؤدى إلى الوفاة. إن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS هى متلازمة ناتجة بصورة عامة عن فرط وزيادة النشاط الودى/السمبثاوى (sympathetic hyperactivity ) الذى يحدث كنتيجة للتأثير المضاد للدوبامين المقترن بالضغوط النفسية والإستعداد او القابلية الوراثية. وبالرغم من ملاحظتها بشكل واسع كمتلازمة حادة وشديدة, إلا أن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS ربما تظهر فى العديد من الحالات بالقليل من الأعراض والعلامات. ولذلك فإن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان مكتملة الأعراض “full-blown” NMS ربما تقدم الصورة الشديدة لنطاق أو سلسلة من الأعراض غير-الخبيثة المرتبطة بها. ومن المؤكد أن ارتفاع مستوى كيناز الكرياتين بالبلازما الغير مرتبط بظهور أعراض يعتبر من الأمور الشائعة بوضوح.

إنه من الصعب أن يتم تحديد معدل حدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS ومعدل الوفاة المرتبطة بها وغالبا تختلف هذه المعدلات مع تغير استعمالات الأدوية وزيادة الوعى والإدراك لهذه المتلازمة. وتشير التقديرات إلى أنه أقل من 1% من المرضى الذين يعالجون بمضادات الذهان غير التقليدية سوف يصابون بالمتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS . أما معدل حدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS مع مضادات الذهان غير التقليدية يبقى غير متيسر, وإن كانت التقارير تؤكد حدوثها مع جميع مضادات الذهان غير التقليدية وحتى الأدوية الجديدة منها مثل زيبراسيدون, اريبيبرازول, باليبيريدون, وحقن ريسبيردون. و ربما يكون معدل الوفاة أقل مع الجيل الثانى من مضادات الذهان (غير التقليدية). كما أن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS نادرة الحدوث مع الأدوية الأخرى مثل مضادات الإكتئاب والليثيوم. إن إستعمال توليفة من مضادات الذهان ومثبطات استرجاع السيريتونين الإنتقائية SSRIs ومضادات الكولينستراز cholinesterase inhibitors ربما يؤدى إلى ارتفاع نسبة حدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS .

الأعراض والعلامات: (ظهورها يختلف بشكل واضح من مريض لآخر)

الحمى, التعرق الغزير Diaphoresis , التخشب أو الصمل, الإلتباس أو التخليط confusion , تقلب درجة الوعى, تقلب fluctuating ضغط الدم, زيادة معدل ضربات القلب, ارتفاع مستوى كيناز الكرياتين, زيادة خلايا الدم البيضاء leukocytosis , تغير فى اختبارات وظائف الكبد.

عوامل الخطر:

مضادات الذهان التقلدية قوية التأثير, الزيادة الجديدة (فى وقت قريب) أو السريعة فى الجرعة, التقليل السريع للجرعة, الإيقاف المفاجئ لمضادات الكولين. الذهان, المرض العضوى بالمخ, إدمان الكحوليات, داء باركنسون (الشلل الرعاش) parkinson’s disease , فرط أو زيادة نشاط الغدة الدرقية hyperthyroidism , هياج حركى نفسى, التخلف العقلى.

العلاج:

فى الوحدة النفسية:

الإيقاف التدريجى لمضادات الذهان, متابعة حرارة الجسم والنبض وضغط الدم. يوضع فى الإعتبار استعمال بنزوديازبين إذا لم يكن قد تم وصفه بالفعل – لورازيبام حقن بالعضل تم استعماله فى مثل هذه الحالات.

فى الوحدة الصحية أو وحدة الطوارئ والحوادث:

تعويض السوائل, بروموكريبتين + دانترولين, التهدئة باستعمال بنزوديازبين, التنفس الصناعى اذا استدعت الحاجه.
ل-دوبا, ابومورفين, وكاربامازبين تم استعمالهم فى مثل هذه الحالات من بين العديد من الأدوية. يوضع فى الإعتبار استعمال جلسات تنظيم إيقاع المخ ECT لعلاج الذهان.

إعادة البدء فى إستعمال مضادات الذهان:

إن العلاج بمضادات الذهان سيكون مطلوبا فى معظم الحالات وتكون إعادة المحاولة مرتبطة بنسبة خطورة مقبولة.
إيقاف مضادات الذهان لمدة 5 أيام على الأقل, وبفضل أن يوقف لمدة أطول. إعطاء الوقت الكافى للأعراض والعلامات للمتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS أن تختفى تماما.
البدء بجرعة صغيرة جدا من مضاد الذهان وزيادة الجرعة ببطء شديد جدا مع ملاحظة شديدة ودقيقة لحرارة الجسم والنبض وضغط الدم. ربما يتم استعمال متابعة مستوى كايناز الكرياتين CK بالدم لكن استعماله فيه خلاف. إن المراقبة والمتابعة الشديدة للمؤشرات parameters الجسدية والكيميائية الحيوية يعتبر أمرا فعالاً فى تقليل تطور المرض إلى أشد الصور المرضية للمتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان Full-blown NMS .
يوضع فى الإعتبار إستعمال مضاد للذهان يختلف تركيبه عن مضاد الذهان المسبب لحدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS , أو استعمال دواء له إنجذاب منخفض لـ دوبامين low dopamine affinity (كوتيابين أو كلوزابين). وربما يوضع فى الإعتبار أيضا إستعمال أريبيبرازول.
يجب تجنب إستعمال الحقن المتخزنة ومضادات الذهان التقليدية ذات التأثير الدوائى العالي أو الشديد high-potency .

5.الجامود (التصلب أو التصلب الشمعى) Catatonia

إن الجامود هو إضطراب يتميز بتغيرات غير طبيعية فى حركة أجزاء الجسم والمرتبطة عادةً بالفصام, الإضطراب الوجدانى, وبصورة أقل فى الحالات المرضية العامة. وقد يؤدى عدد من الإضطرابات العصبية, وإضطرابات الغدد الصماء و الإضطربات الأيضية, والأمراض المعدية والإيقاف التدريجى للدواء وحالات التسمم بالدواء إلى تعجيل ظهور الأعراض الجامودية . وتتميز الصورة الإكلينيكية بوجود اضطراب نفسى حركى ملحوظ والذى ربما يشمل توقف أو جمود حركى أو فرط وزيادة النشاط الحركى و السلبية الشديدة , الصمات (رفض الكلام) , غرابة وتميز الحركات الإرادية, لفظ صدوى (تكرار كلام الغير) echolalia , أو أداء صدوى (تكرار حركات الغير) echopraxia .
إن مصطلح الجامود المميت تم إستبداله بـالجامود الخبيث ,والذى يستعمل عندما تكون الأعراض الحركية للجامود مصحوبة بعدم استقرار وظائف الجهاز العصبى المستقل/الأوتونومى autonomic أو فرط الحرارة . وهذا الظرف الخطير جدا والذى قد يسبب الوفاة لايمكن التمييز بينه وبين المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS سواء بالفحص الإكلينيكى أو بالفحوصات المعملية يشير إلى إستنتاج أن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS هى عبارة عن صورة أو شكل مختلف من صور الجامود الخبيث . بالإضافة إلى أن الجامود والعلاج بمضادات الذهان كلا منهما يعتبر عامل من عوامل زيادة نسبة حدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS . إن العلاج الفورى أو العاجل للجامود يعتبر أمرا حاسما وربما يمنع المضاعفات, والتى تشمل: تجفاف (جفاف؛ ضياع السوائل والشوارد) , خثار (تجلط) وريدى venous thrombosis , إنصمام رئوى pulmonary embolism , إلتهاب رئوى . وهناك العديد من الدراسات وتقارير الحالات التى تشير إلى أن البنزودياوبين مؤثرة بشكل سريع وآمنة وسهلة الإستعمال ولذلك تعتبر هى الإختيار الأول فى الخطة العلاجية. ربما تكون تأثيرهم بواسطة زيادة عملية الإنتقال فى مستقبلات الجابا GABAergic transmission أو تقليل مستوى العامل الموجه للعصب المشتق من المخ brain-derived neurotropic factor . وهناك تجارب وخبرة واسعة فى استعمال لورازيبام. ويستجيب العديد من المرضى للجرعة القياسية (حد أقصى 4 مجم يوميا), ولكن فى بعض الحالات قد نحتاج إلى جرعات متكررة وأعلى (مابين 8 إلى 24 مجم يوميا من لورازيبام). ويستجيب ما يقرب من 80% من المرضى المصابين بالجامود للعلاج بالبنزوديازبين وتظهر هذه الإستجابة عادة خلال 3-7 أيام.

ويعتبر المرضى المصابين بالفصام إلى حد ما اقل استجابة للبنزوديازيبين, ويقارب معدل الإستجابة حوالى 40-50 %. وقد أظهرت تجربة Double-blind, placebo controlled, Cross-over trial أن استخدام لورازيبام بجرعة تصل إلى 6 مجم يوميا ليس له تأثير على أعراض الجامود catatonic symptoms فى مرضى الفصام المزمن. وإذا لم تتحسن أعراض الجامود بشكل سريع باستعمال لورازيبام, يجب إستعمال جلسات تنظيم إيقاع المخ (ECT) . وتصل نسبة استجابة أعراض الجامود catatonic symptoms للعلاج بجلسات تنظيم إيقاع المخ (ECT) إلى 85%. ويعتبر تأثير جلسات تنظيم إيقاع المخ (ECT) على الأرجح أفضل من تأثير البنزوديازبين. وكما هو الحال بالنسبة للبنزوديازبين, فإن الإستجابة للعلاج بجلسات تنظيم إيقاع المخ (ECT) ربما تكون أقل فى مرضى الفصام عنها فى مرض الإضطرابات الوجدانية.

وهناك خلاف حول إستعمال مضادات الذهان فى المرضى المصابين بالأعراض الجامودية, حيث يرى بعض الباحثين أنه يجب تجنب إستعمال مضادات الذهان تماما فى مرضى الجامود, على الرغم من وجود تقارير حالات تؤكد المعالجة الناجحة لمرضى الجامود باستعمال اريبيبرازول وريسبردون وأولانزابين وزيبراسيدون وكلوزابين. وخلال المرحلة الحادة من الجامود, يجب تجنب إستعمال مضادات الذهان وخاصة فى حالات الجامود الخبيث malignant catatonia فربما يكون إستعمال مضادات الذهان ضارا ومؤذيا فى هذه الحالات. أما المرضى المصابين بالجامود المزمن المستمر أو المتواصل chronic persistent catatonia فإنه من الضرورى معالجة السبب الحقيقى للجامود. وربما يتم إستعمال أدوية الجيل الثانى من مضادات الذهان – لإنخفاض إمكانية حدوث اضطرابات حركية عند إستعمالهم – فى مرضى الفصام الذين لديهم ميل أو إستعداد للإصابة بالجامود catatonia , وبالرغم من ذلك يجب على الطبيب أن يبقى حذرا من ظهور علامات المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS ويكون على إستعداد للإيقاف الفورى لأى نوع من مضادات الذهان. وينصح بإستعمال كوتيابين فى هؤلاء المرضى – بحذر – بإعتبار أن له تأثير ضعيف كمضاد لـ مستقبلات D2 وله عمر نصفى قصير short half-life .