الجرعات العالية لمضادات الذهان

الجرعات العالية لمضادات الذهان – الوصف الطبى والمتابعة

إن استخدام الجرعة العالية قد يكون نتيجة لأحد نوعى الوصف الطبى:

• إما وصف مضاد ذهان واحد بجرعة اعلي من الحد الاقصي الموصي به.
• أو وصف 2 او اكثر من مضادات الذهان, بحيث أنه عندما يعبر عنهم بالنسبة المئوية من الحد الأقصي للجرعات الموصي به ثم يتم جمعهم معا تكون الجرعة التراكمية أكثر من100%.

الفعاليه

لا يوجد دليل قوي علي أن الجرعات العالية من مضادات الذهان لها أي زيادة فى التأثير عن الجرعات المعيارية, وهذا ينفي صحة استخدام مضادات الذهان في التهدئه السريعه وعلاج النوبات الذهانية الحادة والعدوانية المزمنة ومنع الإنتكاسة. و يتم وصف جرعات عاليه من مضادات الذهان لما يقرب من ربع إلي ثلث المرضي المقيمين في المستشفي وتحدث الغالبية العظمى من هذه الجرعات العالية من خلال التأثير التراكمي للتوليفة, كما أن التطبيق الشائع لوصف مضادات الذهان عند اللزوم أو بحسب الظروف PRN (pro re nata) له مساعدة كبيرة فى حدوث هذا الأمر (ولكن يجب الإنتباه إلى أننا أحيانا نستخدم جرعات عالية من مضادات الذهان فى بلادنا العربية بسبب أن التصنيع المحلى غير مطابق ولا يوازى الأدوية المصنعة فى بلادها الأصلية وبذلك قد تجد أحيانا أن القرص المحلى يعطيك أثر نصف أو ثلث أو ربع الدواء الأصلى وذلك على حسب الشركة وعلى حسب ثمن الدواء وهذا كثيرا ما يسبب انتقاد الزملاء لنا وأنا ظنى الشخصى أن هؤلاء الزملاء عندما يستعملون هذه الأدوية بصفة دائمة وينتبهون إلى معدلات التحسن البطيئى التى تظهر على مرضاهم سوف يتأكدون من هذه الملاحظة ولكن ذلك لا يمنعنى من التأكيد على أن هناك شركات وطنية ومحلية تصل كفاءة الأدوية بها إلى أكثر من 80% من الدواء الأصلى).
وقد أظهرت متابعة لتأثير الجرعة علي الإستجابة لمجموعة مختلفة من مضادات الذهان أنه لا يوجد دليل أو قرينة تستدعى زيادة الجرعة فوق المدي المقبول والمرخص به.  ويظهر أن التأثير يصل للحد الأمثل مع جرعات منخفضة: ريسبيردون 4مجم/يوم وكوتيابين 300مجم/يوم و أولانزابين 10مجم, …. إلخ. ويوجد عدد قليل من التجارب العشوائيةRCTs  التي اختبرت فعالية الجرعات العاليه مقابلة بالجرعات المعيارية في مرضي الفصام المقاوم للعلاج treatment-resistant وبعضها بينت منفعة ذلك أو مزاياه, لكن معظم هذه الدراسات قديمة وعدد المرضى المختارين عشوائيا صغير وتصميم الدراسه ضعيف بالنسبة للدراسات الحالية. وهناك بعض الدراسات استخدمت جرعات مكافئة لاكثر من 10جم كلوربرومازين. والاحدث من ذلك , أظهرت دراسه مفتوحة واحدة صغيره (ن=12) لجرعة عالية من كوتيابين (حتي1400مجم/يوم) وجدو مزايا متواضعة في ثلث المرضي. وفي تجربة عشوائيةRCT  اكثر صغرا (ن=40) لجرعة عاليه من اولانزبين (حتي 45 مجم/يوم) مقابله بـ كلوزابين, فقد أظهرت الجرعة العالية من اولانزابين فعالية مماثلة لـ كلوزابين, وفي كلا الدراستين كان عبء الاثار الجانبية المصاحب للجرعات العاليه معتبرا.

الاثار الجانبية:

إن أغلبية الآثار الجانبية المصاحبة للعلاج بمضادات الذهان مرتبطة بالجرعة. وهي تشمل الأعراض خارج الهرمية EPS والهمدان وهبوط ضغط الدم الوضعي او الإنتصابي  وتأثيرات مضادات الكولين وإطالة QTc  (فى رسم القلب) و التوقف المفاجئ لعضلة القلب.
فالعلاج بجرعات عالية من مضادات الذهان يزيد بوضوح من نسبة حدوث الاثار الجانبية وبصورة أشد سوءا ويزيد من خطورتها وشدتها. كذلك فإن توليفة مضادات الذهان  (بإستثناء إستراتيجية التقوية لـ كلوزابين) تبدو ايضا غير مؤثرة وتسبب آثار جانبية أكثر شدة منها زيادة معدل الوفاة. وقد اظهر تحليل meta-analysis  حديث أن هناك فائدة صغيرة لكنها ذات أهمية لإستعمال توليفة مضادات الذهان علي العلاج بدواء واحد, لكن هذا كان في سياق دراسات ضعيفة الجودة ومحاباة النشر ومجاملة من الأطباء لبعض الشركات لما يلاقونه من هذه الشركات من مساعدات ورحلات ووجبات. ويوجد بعض الادلة علي أن تقليل الجرعة من عالية جدا (يعني مكافئة لـ 2253 مجم كلوربرومازين/يوم) إلي جرعة عاليه (يعني مكافئه ل 1315مجم كلوربرومازين/يوم) يؤدي إلي تحسن في الوظائف المعرفية والأعراض السلبية.

توصيات:

إن إستخدام جرعات عالية من مضادات الذهان يجب أن يكون تطبيق استثنائي يوظف فقط عند فشل العلاج النموذجي (شاملا كلوزابين). ويجب أن يتم توثيق وتسجيل الأعراض المستهدفة والإستجابة والأثار الجانبية بشكل مثالى أو نموذجى بإستخدام مقاييس معدلات صحيحة ويجب أن يكون هو التطبيق المعيارى ليكون هناك موازنات مستمرة لنسبة الفوائد إلي المخاطر للمريض. وكذلك فإن المتابعة البدنية الدقيقة  ضرورية (وتشمل رسم القلب). 

وصف جرعة عالية من مضادات الذهان

قبل استخدام جرعات عالية تاكد أنه تم:

• السماح بالوقت الكافي للإستجابة (راجع الوقت الكافي للإستجابة)
• تجربة نوعين مختلفين على الأقل من مضادات الذهان تباعا (أحدهما غير تقليدي).
• فشل إستعمال كلوزابين أو لم يتحمله المريض بسبب ندرة المحبباتagranulocytosis (انخفاض عدد كرات الدم البيضاء) فمعظم الآثار الجانبية الاخري يمكن معالجتها. وربما يرفض نسبة قليله جدا من المرضي كلوزابين كليا أو بغير تحفظ محدد.
• عدم الشك في الالتزام بالدواء (استخدم اختبارات الدم, والاقراص السائلة/المتبدده liquid/dispersible “والتى تذوب بالفم فى ثوان معدودة” والمستحضرات المتخزنة طويلة المدي …. إلخ)
• عدم وجود دواعى لإستعمال الادوية الملحقة مثل مضادات الاكتئاب ومعدلات المزاج.
• فشل وسائل المساعدة النفسية أو أنها غير ملائمة.

القرار باستخدام جرعات عالية يجب أن:

• ياخذه استشاري بالطب النفسي.
• يشارك فيه الفريق التأهيلي multidisciplinary
• يتم أتخاذه مع موافقة مسجلة أو موثقة من المريض (إن أمكن).

العملية

• إستبعاد موانع الاستعمال (مثل التغيرات في رسم القلب, وضعف فى الكبد)
• مراعاة وتقليل أي مخاطر ناتجة عن الادوية المصاحبة (مثلا قوة احتمالية اطالة QTc “فى رسم القلب” او اضطراب electrolyte disturbance أو تفاعلات ناتجة عن الخواص الدوائية عن طريق تثبيط CYP ).
• توثيق وتسجيل القرار بوصف جرعة عالية في المذكرة الاكلينيكية مع شرح للاعراض المستهدفة. وينصح باستخدام مقياس معدل مناسب .
• يجب إعطاء وقت كافي للإستجابة بعد كل زيادة في الجرعة قبل القيام  بزيادة أكبر.

المتابعة

• المتابعة البدنية يجب ان تتم كما هو مخطط في قسم المتابعة.
• كل المرضي الذين يستخدمون جرعات عالية, يجب ان يتم عمل رسم قلب بانتظام (قبل البدء فى العلاج , عند وصول مستوي المصل لحالة الثبات بعد كل زيادة في الجرعة ثم كل 6-12 شهر) وينصح بعمل متابعة اضافية بيوكيميائية/رسم القلب اذا كانت الادوية المعروف أنها تسبب اطالة  Qtc (فى رسم القلب) او اضطراب electrolyte disturbance قد تم وصفها تباعا.
• الأعراض المستهدفة يجب تقييمها بعد 6 أسابيع و3 اشهر. اذا كان التحسن في هذه الاعراض غير كافي يجب تقليل الجرعة الي النطاق الطبيعى.