الليثيوم Lithium

آلية العمل:

يتشابه الليثيوم كعنصر مع الصوديوم وطبيعة الصوديوم واشتراكه في الكثير من العمليات الحيوية داخل جسم الإنسان وقابلية الليثيوم على تغيير هذه العمليات الحيوية.. كل هذا جعل من الصعب علينا أن نتأكد من آلية عمل الليثيوم في تنظيم المزاج..

فعلي سبيل المثال هناك أدلة على أن مرضى الاضطراب الوجداني يكون لديهم نسبة أعلى من الطبيعي لتركيز الصوديوم والكالسيوم داخل الخلية وأن الليثيوم يقلل من هذه النسبة.. كما وجد أن الليثيوم يقلل من نشاط نظم الخلية المعتمدة على الصوديوم كما يعدل مسار الدوبامين والسيروتونين ويقلل نشاط Protein kinase C ويقلل من تغيير حمض الأراكيدونيك، وقد يكون لليثيوم تأثيرات حامية للجهاز العصبي.

وقد يكون ذلك من خلال تأثيره على مسارات NMDA (وقد تم إثبات ذلك من خلال دراسات تم إجراؤها خارج جسم الإنسان أو على الحيوانات).

دواعي الاستعمال:

إن الليثيوم فعال في علاج حالات الهوس المتوسطة إلى العالية في الشدة و NNT له يساوي 6.. ولكن استخدامه في هذه الحالات محدود ويرجع ذلك إلى أن الليثيوم يستغرق تقريبًا أسبوع على الأقل لتظهر استجابة لدى المريض له كما أن استخدام مضادات الذهان مع الليثيوم يزيد من معدل حدوث آثار جانبية عصبية كما يصعب أيضًا تحقيق مستويات علاجية للدواء في البلازما بسرعة وقياس نسبة الدواء تكون صعبة إن كان المريض غير متعاون.
والاستخدام الرئيسي لليثيوم هو الوقاية من الاضطراب الوجداني حيث يستطيع أن يقلل عدد مرات النوبات كما يقلل من شدتها..
وتعد فاعلية الليثيوم في منع حدوث نوبات الهوس أكبر من فاعليته في منع حدوث نوبات الاكتئاب حيث تبلغ NNT في منع نوبات الهوس 10 وفي منع نوبات الاكتئاب 14.. ولليثيوم دور أيضًا في منع حدوث الهوس البسيط الناتج من استخدام مضادات الاكتئاب.. وتوصي NICE باستخدام معدلات المزاج بشكل وقائي في الحالات الآتية:

• بعد حدوث نوبة هوس واحدة مصحوبة بخطر شديد وعواقب خطيرة.
• في حالات الإصابة بالاضطراب الوجداني (النوع الأول).. عند حدوث نوبتين حادتين أو أكثر.
• في حالات الإصابة بالاضطراب الوجداني (النوع الثاني) اضطراب وظيفي شديد.. نوبات متكررة أو وجود خطر الانتحار.

وتدعم NICE استخدام الليثيوم كمعدل مزاج في المرتبة الأولى (First line) .. وتوصي NICE أيضًا باستخدام الليثيوم مع مضادات الاكتئاب في حالات الاكتئاب أحادي القطب عندما لا يستجيب المريض لمضادات الاكتئاب.
وقد أثبتت دراسة حديثة أن الليثيوم أكثر فاعلية من الدواء المموه بمقدار ثلاثة أضعاف عند استخدامه لهذا الغرض، NNT تساوي 5 بالر غم من أن معدل الاستجابة في STAR – D كان متوسطًا.
كما يستخدم الليثيوم في علاج السلوكيات العنيفة وسلوك إيذاء النفس.. ويستخدم في منع حدوث وعلاج الذهان الناتج من استخدام الأستيرويد كما يعمل الليثيوم على رفع عدد كرات الدم البيضاء عند المرضى الذين يستخدمون الكلوزابين.

الليثيوم والانتحار

إن نسبة مرضى الاضطراب الوجداني الذين ينتحرون تقدر بحوالي 15% وقد استنتجت الدراسات الإكلينيكية أن الليثيوم يقلل من محاولات الانتحار المكتملة وغير المكتملة بنسبة 80%.. كما أثبتت دراستين كبيرتين أن المرضى الذين يتم علاجهم بالليثيوم تقل محاولتهن الانتحارية عند المرضى الذين يتم علاجهم بديفالبروكس أو أى معدلات مزاج أخرى (فالبرويت – جابا بينتين – كاربامازبين)..
وفي حالات الاكتئاب أحادي القطب يعمل الليثيوم أيضًا على تقليل معدلات الانتحار كما في حالات الاضطراب الوجداني ولكن آلية هذا التأثير غير معروفة.

مستويات الدواء في البلازما:

أثبتت دراسة حديثة لكشف العلاقة بين مستويات الدواء في البلازما واستجابة المرضى أن أقل مستوى فعال للدواء في البلازما هو 4 ميللي مول/ لتر.. والمدى المثالي يترواح بين 0.6 : 0.75 ميللي مول/ لتر، ومستويات الدواء الأعلى من 0.75 ميللي مول/ لتر تقدم حماية أعلى ضد أعراض الهوس فقط.. والتغييرات في مستوى الدواء في البلازما تزيد من معدل حدوث الانتكاسة ومستويات الدواء المثالية لمرضى الاكتئاب أحادي القطب ليست معروفة بوضوح.
ويحتاج كل من الأطفال والمراهقين إلى مستويات أعلى للدواء في البلازما وذلك حتى نتأكد أن تركيز الليثيوم في الجهاز العصبي كافي لإحداث مفعول.
والليثيوم يمتص بسرعة من خلال الجهاز الهضمي ولكن توزيعه في الجسم يستغرق فترة طويلة ويوصي بأن تؤخذ عينات الدم لتقدير مستوى الدواء في البلازما بعد تناول الدواء بفترة تتراوح بين 10 – 14 ساعة (وبشكل نموذجي 12 ساعة) عندما يكون المريض يتناول جرعة واحدة من التركيبة طويلة المفعول قبل النوم.

التركيبات:

لا توجد فوارق إكلينيكية كبيرة بالنسبة لتفاعلات حركية الدواء بين تركيبتى الليثيوم اللتان يتم وصفهما في المملكة المتحدة: برياديل Priadel وكامكوليت Camcolit ولا تتساوى الفاعلية الكيميائية لباقي التركيبات ويتم وصفها طبقًا للحالة.

• كربونات الليثيوم (أقراص 400 مجم) يحتوي القرص على 10.8 ميللي مول/ ليثيوم.
• سيتريت الليثيوم (شراب) ويتوفر في تركيزين ويعطى مرتين يوميًا:
• 5.4 ميللي مول/ 5 مل (مكافئ لـ 200 مجم كربونات ليثيوم).
• 10.8 ميللي مول/ 5 مل (مكافئ لـ 400 مجم كربونات ليثيوم).

ولذلك إذا لم تكن التركيبة الموصوفة واضحة للمريض فإن ذلك قد يؤدي إلى أخذ جرعات غير كافية للعلاج أو جرعات سامة.

الآثار الجانبية:

معظم الآثار الجانبية تتعلق بالجرعة (مستوى الدواء في البلازما).. وتشمل اضطراب في الجهاز الهضمي – رعشة بسيطة – زيادة في البول – زيادة العطش – وتحدث زيادة البول بشكل أكبر عندما يعطى الدواء مرتين – ويوصف البروبرانولول Propranolol في علاج الرعشة الناتجة من الليثيوم ويمكن أن يسبب الليثيوم الاحساس بطعم معدني، تورم الكاحل، زيادة الوزن.

ويمكن أن يتسبب الليثيوم في قلة قدرة الكلية على تركيز البول (البول الماسخ الكلوي) ولهذا يحدث الشعور بالعطش وتزداد كمية البول وهذا التأثير يختفي بعد استخدام الليثيوم لفترة قصيرة أو متوسطة ولكن يبقى هذا التأثير ولا يختفي بعد الاستخدام الطويل للدواء (لفترة أكثر من 15 عام)..
وقد يؤدي الليثيوم لقلة معدل قدرة الكلية على الترشيح وبالرغم من اعتبار هذا الأثر بسيط إلا أن هناك دراسة كبيرة وحديثة وجدت أن ثلث المرضى صغار السن الذين يعالجون بالليثيوم لديهم معدل ترشيح الكلى أقل من 60 مل/ دقيقة (مرض مزمن بالكلى – المرحلة الثالثة).. كما وجد أن نسبة صغيرة جدًا من المرضى يحدث لديهم التهاب كلوي بيني وترتبط مستويات الدواء الأكثر من 0.8 ميللي مول/ لتر بحدوث أضرار سامة بالكلى.

ومع الاستخدام الطويل للعلاج يرفع الليثيوم معدل حدوث قلة نشاط الغدة الدرقية والتي تزداد نسبة الإصابة بها إلى 20% في السيدات متوسطي العمر.. وتم الكشف عن وجود أجسام مضادة للغدة الدرقية في مجموعة من هؤلاء السيدات قبل بدء العلاج (لتقدير نسبة حدوث المرض بشكل أفضل)..

كما تم قياس اختبارات وظائف الغدة الدرقية بسهولة بشكل دوري خلال السنة الأولى من العلاج.. ويتم علاج قلة نشاط الغدة الدرقية بسهولة باستخدام الثيروكسين تعود وظائف الغدة الدرقية لمعدلها الطبيعي بعد إيقاف الليثيوم.. ويزيد الليثيوم أيضًا من الإصابة بزيادة نشاط الغدة جار الدرقية ويوصي البعض يقياس مستوى الكالسيوم عند استخدام الليثيوم لفترات طويلة حيث أن زيادة الكالسيوم بشكل مزمن في الدم تؤدي للإصابة (بحصوات في الكلى، هشاشة العظام، عسر الهضم، ارتفاع ضغط الدم، اضطراب في وظائف الكلى).

زيادة مستوى الليثيوم لمعدلات سامة:

تحدث الآثار السامة عندما يكون مستوى الدواء أكبر من 1.5 مللي مول/ لتر، وتشمل هذه الآثار عادة الجهاز الهضمي (فقدان الشهية – غثيان – إسهال) والجهاز العصبي (ضعف العضلات – دوخة – ترنح – رعشة شديدة – انتفاض العضلات).
وعندما يتجاوز مستوى الدواء 2 مللي مول/ لتر يحدث اضطراب في الإدراك وتحدث أيضًا نوبات والتي قد تتطور لإغماء وتؤدي للوفاة.. وعند وجود أعراض أكثر شدة يوصى بعمل إدرار أسموزي أو قلوي للبول (مع ملاحظة أنه لا يجب أبدًا استخدام الثيازايد Thiazide أو الأدوية المدرة للبول).
أما إذا تعدت مستويات الدواء 3 مللي مول/ لتر فيجب عمل غسيل للدم (haemodialysis) وجدير بالذكر أن هذه المستويات هى مجرد أداة للتوجيه ولكن تختلف قابلية الأفراد لحدوث أعراض نتيجة ارتفاع مستوى الدواء لحد السمية.
وتشمل العوامل التي تزيد من حدوث السمية حدوث تغيرات في مستوى الصوديوم أو الطريقة التي يتعامل بها الجسم مع الصوديوم، والأمثلة على ذلك تشمل (الأنظمة الغذائية غير الشائعة مثل مرض الملح المنخفض، الجفاف، التفاعلات الدوائية، بعض الأمراض العضوية غير الشائعة مثل مرض أديسون)..
ويجب إخبار المريض بأعراض حدوث السمية والعوامل الشائعة التي تؤدي لها عند بداية العلاج بالليثيوم ويجب أن تكرر تلك المعلومات كل فترة للتأكد أن المريض قد فهمها بوضوح.

الاختبارات التي يتم إجراؤها قبل بداية العلاج:

يجب فحص وظائف الكلى والغدة الدرقية والقلب قبل إعطاء الليثيوم كعلاج وعلى الأقل يتم عمل معدل ترشيح الكلى ووظائف الغدة الدرقية.. كما يوصى بعمل رسم قلب للمرضى الذين لديهم مرض بالقلب أو الشرايين أو الذين هم عرضة للإصابة بتلك الأمراض.. كما يوصى بقياس وزن المريض قبل بداية العلاج.
ويسبب الليثيوم تشوهات للأجنة ولذلك يجب أن تستخدم السيدات اللاتي في سن الحمل وسيلة يعتمد عليها لمنع الحمل.

الاختبارات التي يتم إجراؤها أثناء العلاج:

يجب قياس مستوى الدواء مرة كل 3 شهور ويتم عمل معدل ترشيح الكلى ووظائف الغدة الدرقية كل 6 شهور، ويتم عمل هذه الاختبارات بصورة متكررة أكثر في حالة المرضى الذين يتناولون أدوية تتفاعل مع الليثيوم كما يجب متابعة الوزن و (MBI) .

قطع العلاج:

إن العلاج غير المنتظم بالليثيوم قد يجعل حالة مريض الاضطراب الوجداني أسوأ.. وتحدث عودة لأعراض الهوس بشكل أكبر مما هو متوقع خلال الشهور الأولى من قطع العلاج حتى مع المرضى الذين لم تكن لديهم أعراض لفترة طويلة (حتى 5 سنوات) ولذلك يوصى بعدم بدء العلاج بالليثيوم إلا إذا كان العلاج سيستمر ثلاث سنوات على الأقل ولهذه النصيحة تأثير واضح على بداية العلاج ضد رغبة المريض (أو عندما يكون المريض معروف بأنه لا يلتزم بالعلاج) خلال فترة المرض الحادة.

ويمكن أن يقل خطر عودة الأعراض بتقليل الجرعة بشكل تدريجي خلال فترة لا تقل عن شهر مع تجنب حدوث انخفاض في مستوى الدواء بنسبة أكبر من 0.2 مللي مول/ لتر.. وعلى النقيض فقد وجدت دراسة حديثة أن المرضى الذين لم تكن لديهم أعراض لسنتين على الأقل وقاموا بتقليل جرعة الليثيوم ببطء شديد كان معدل عودة الأعراض ثلاثة أضعاف (على الأقل) أكبر من المرضى الذين استمروا في العلاج.. وبقيت اختلافات كبيرة في معدل البقاء لسنوات عديدة.. والمرضى الذين بقوا على جرعات عالية قبل قطع العلاج كانوا أكثر عرضة للانتكاسة.

وقد وجدت دراسة كبيرة في الولايات المتحدة (اعتمدت على سجلات الوصفات الطبية) أن نصف المرضى الذين يتناولون الليثيوم يتناولوا كل الجرعات الموصوفة لهم وربعهم يتناول بين 50% و 80% من الجرعات الموصوفة لهم والربع الباقي يتناول أقل من 50% من الجرعات الموصوفة لهم، وثلث المرضى يتناولون الليثيوم لفترة تقل عن 6 شهور، ومن الواضح أن عدم الملاصقة للجرعات العلاجية تقلل من فاعلية الليثيوم في الممارسة العملية..
وقد وجدت إحدى الدراسات أن هناك علاقة مباشرة بين مدى تناول الليثيوم وخطر الانتحار (فكلما زادت الوصفات كلما قل معدل الانتحار).
وبعض الدراسات الأقل إقناعًا وجدت أن أعراض الاكتئاب تظهر في مرضى الاضطراب الوجداني بعد قطع استخدام الليثيوم وهناك معلومات قليلة تتعلق بمرضى الاكتئاب أحادي القطب.

الليثيوم/ الوصف والمتابعة

دواعي الاستعمال	هوس، هوس بسيط، الوقاية من الاضطراب الوجداني والاكتئاب المتكرر، يقلل من العنف والانتحارية.
الاختبارات قبل العلاج	معدل ترشيح الكلى، وظائف الغدة الدرقية، رسم قلب في حالة المرضى الذين لديهم مرض بالقلب أو الشرايين أو من هم عرضة للإصابة بتلك الأمراض، ويفضل قياس الوزن قبل بدء العلاج.
الوصف	نبدأ بـ 400 مجم ليلاً (200 في حالة كبار السن)، نقيس مستوى الدواء في البلازما بعد 7 أيام ثم بعد 7 ايام عند كل تغيير بالجرعة حتى نصل للمستوى المطلوب (0.4 ميللي مول/ لتر) وهو المستوى الذين قد يكون فعالاً في حالة الاكتئاب أحادي القطب 0.6 – 1 ميللي مول/ لتر في حالة الاضطراب الوجداني، ومستويات أعلى قليلاً عند صعوبة علاج الهوس. يجب أخذ عينات الدم بعد 12 ساعة من آخر جرعة. وعند وصف تركيبات الشراب يجب أن نحدد بوضوح التركيز المطلوب.
المتابعة	مستوى الدم في البلازما يتم إجراؤه كل 3 شهور، أما معدل ترشيح الكلى ووظائف الغدة الدرقية فكل 6 شهور، ويتم عمل هذه الاختبارات بشكل متكرر بصورة أكبر إذا كان المريض يتناول أدوية أخرى تتفاعل مع الليثيوم، كما يجب قياس الوزن و BMI .
وقف الدواء	يتم تقليل الدواء ببطء خلال شهر على الأقل. يجب تجنب تقليل مستوى الدواء في البلازما بأكثر من 0.2 ميللي مول/ لتر.

التفاعلات مع الأدوية الأخرى:

إن مؤشر الليثيوم العلاجي محدود نسبيًا ولذلك فإن حدوث السمية بالليثيوم عالي النسبة نتيجة التفاعلات مع الأدوية الأخرى، ومعظم التفاعلات الهامة إكلينيكيًا هى تلك التي تحدث مع الأدوية التي تؤثر على تعامل الكلى مع الصوديوم.
مثبطات ACE :
تستطيع هذه الأدوية:

1. تقليل العطش مما قد يؤدي إلى جفاف بسيط.
2. زيادة فقد الصوديوم عن طريق الكلى مما يؤدي لزيادة امتصاص الصوديوم مرة أخرى عن طريق الكلى وهذا يزيد من مستوى الليثيوم في البلازما.. وقد تصل قوة هذا التأثير لحدوث زيادة في مستوى الليثيوم بمقدار أربعة أضعاف، ولكى يحدث هذا التأثير فإنه قد يأخذ عدة أسابيع.. وأكثر المرضى عرضة لحدوث هذا الأثر هم المصابون بفشل في عضلة القلب – جفاف – خلل في وظائف الكلى (وربما يكون ذلك بسبب حدوث تغييرات في توازن أو التعامل مع السوائل).. وفي حالة كبار السن فإن مثبطات ACE تزيد من خطر دخولهم للمستشفى بسبب حدوث سمية شديدة بالليثيوم بمقدار سبعة أضعاف.. وقد تتسبب مثبطات ACE في حدوث فشل كلوي ولهذا إن تم إعطاؤها مع الليثيوم فإنه يجب عمل معدل ترشيح الكلى وقياس مستوى الليثيوم في البلازما بشكل متكرر.

الأدوية الآتي أسماؤها من مثبطات ACE :
كابتوبريل Captopril – سيلازابريل Cilazapril – إينالابريل Enalapril  – فوسينوبريل Fosinopril – إيميدابريل Imidapril – ليزينزبريل Lisinopril – موكسيبريل Moexipril – تراندلابريل Trandolapril .

كما يجب مراعاة الحذر مع مضادات مستقبلات الأنجيوتينسين 11 مثل:
كانيسارتان Candesartan – إبروسارتان Eprosartan – إربيسارتان Irbesartan – لوسارتان Losartan – أولميسارتان Olmesartan – تيلميسارتان Telmisartan – فالسارتان Valsartan .

مدرات البول:

تقلل هذه الأدوية من تخلص الكلى من الليثيوم.. ويحدث هذا الأثر  خاصة مع ثيازايد Thiazide حيث يزداد مستوى الليثيوم خلال عشرة أيام من تناول الثيازايد، وهذه الزيادة لا يمكن التنبؤ بها حيث تتراوح من 25% إلى 400%، وهذه الأدوية هى مدرات للبول بها ثيازايد أو مركبات مشابهة مثل: بندروفلوميثيازايد Bendroflumethiazide – كلورتاليدون Chlotalidone – سايكلوبينثيازايد Cyclopenthiazide – إندابامايد Indapamide – ميتولازون Metolazone – زيبامايد Xipamide .

وبالرغم من وجود تقارير عن حدوث سمية بالليثيوم نتيجة استخدام مدرات البول إلا أن الكثير من المرضى يتناولون مدرات البول مع الليثيوم دون حدوث مشاكل واضحة.. ويزداد خطر التفاعل بين مدرات البول والليثيوم خلال الشهر الأول من استخدام مدرات البول، ويجب متابعة مستوى الليثيوم في البلازما بشكل متكرر خلال هذه الفترة.
وتزيد مدرات البول من فقدان الصوديوم وإعادة امتصاصه بواسطة الكلى وقد ينصح المرضى الذين يتناولون مدرات البول أن يقللوا تناولهم للملح لأن زيادته قد تشارك في حدوث السمية.
ومن مدرات البول: بيوميتانايد Bumetanide – فيوروسيمايد Furosemide – توراسيمايد Torasemide .

مضادات الالتهاب (NSAIDs) :

تثبط مضادات الالتهاب تصنيع البروستاجلاندينز الكلوية مما يقلل من اندفاع الدم للكلى ويزيد امتصاص الصوديوم، وبالتالي يزداد مستوى الليثيوم.. ومستوى هذه الزيادة لا يمكن التنبؤ بها في أى مريض.
وتفيد التقارير أنها تتراوح من 10% إلى 400%، كما تختلف الفترة المطلوبة لحدوث هذا الأثر من أيام قليلة لعدة شهور.. ويزداد الخطر في المرضى الذين لديهم خلل في وظائف الكلى، ضيق في الشريان الكلوي، فشل في عضلة القلب، جفاف، نظام غذائي يحنوي على نسبة أملاح قليلة..
وهناك العديد من التقارير التي يتم إجراؤها حول التفاعل بين الليثيوم ومثبطات    cox- 2 .
ويمكن الجمع بين مضادات الالتهاب (أو مثبطات cox – 2 ) والليثيوم على أن:

1. يتناول المريض مضادات الالتهاب بشكل منتظم وليس عند الحاجة.
2. أن يتم قياس مستوى الليثيوم في البلازما بشكل متكرر.

ويتم تناول بعض مضادات الالتهاب بدون استشارة الطبيب ولذلك فإن من المهم توعية المرضى باحتمالية حدوث تفاعل بينها وبين الليثيوم.
ومن مضادات الالتهاب:
Aceclofenac – acemetacin – celecoxib – dexibuprofen – dexketofrofen – diclofenac – diflunisal – etodolac – etoricoxib – fenbufen – fenoprofen – flurbiprofen – ibuprofen – indometacin – ketoprofen – lumiracoxib – mefenamic acid – meloxicam – nabumetone – naproxen – piroxicam – sulindac – tenoxicam – tiaprofenic.

الكاربامازيبين:
تندر التقارير عن حدوث السمية عند استخدام الكاربامازيبين مع الليثيوم.. ومعظم التقارير قديمة وكانت جرعات الليثيوم المستخدمة عالية.. ولكن يجب ملاحظة أن الكاربامازيبين يسبب قلة الصوديوم في الدم مما يؤدي لاحتباس الليثيوم وحدوث السمية، كما تندر التقارير عن حدوث السمية مع مثبطات السيروتونين الانتقائية والتي تسبب أيضًا قلة الصوديوم في الدم.

الليثيوم: التفاعلات الدوائية

الدواء	مدى التأثير	المدة المطلوبة لحدوث التأثير	معلومات إضافية
مثبطات ACE	●غير متوقع. ●زيادة 4 أضعاف لمستوى الليثيوم.	●عدة أسابيع.	●تزادا نسبة دخول كبار السن للمستشفيات إلى 7 أضعاف بسبب حدوث السمية. ●قد تؤدي مضادات مستقبلات الأنجيوتينسين 11 لنفس التفاعلات.
الثيازايد	●غير متوقع. ●زيادة 4 أضعاف لمستوى الليثيوم.	●عادة يظهر خلال العشرة أيام الأولى.	●مدرات البول الأخرى أكثر أمانًا. ●يظهر أى تأثير خلال الشهر الأول.
مضادات الالتهاب	●غير متوقع. ●من 10% إلى زيادة مستوى الليثيوم لأكثر من 4 أضعاف.	●تتراوح من أيام قليلة لأشهر عدة.	●يكثر استخدام مضادات الالتهاب عند الحاجة وبدون استشارة الطبيب. ●تحمل مثبطات cox- 2 نفس الأثر.